危重症患儿应激性高血糖相关及伴随指标与预后分析

李佩青 廖 欣 陶建平 杨镒宇 李 博 朱翠平

正常儿童血糖水平为3.9～6.1 mmol·L-1[1]。进入ICU的危重症患儿出现非糖尿病性高血糖被认为与应激有关[2]，称为应激性高血糖(SHG)，其经典定义为随机血糖≥11.1 mmol·L-1[3]，但至今对此仍无明确的限定标准，临床观察更倾向以血糖>6.1 mmol·L-1为判断标准[4～6]。van 等[5]相关研究显示，通过静脉注射胰岛素控制血糖水平在4.4～6.1 mmol·L-1可显著降低病死率，但也有研究[7～9]认为，血糖控制并不能降低病死率。晚近的研究[10,11]提示，血糖水平可作为评估ICU病死率的新指标。国外学者开始应用连续血糖监测系统(CGMS)对血糖进行趋势波动分析(DFA)[12]，显示存活组较死亡组的血糖波动趋势小，但两组的血糖均值与标准差差异不大。危重症患儿出现高血糖与高胰岛素血症可部分反映疾病的严重程度[13]；予胰岛素强化治疗可改善预后[14]。目前中国儿科相关的研究较少。本研究收集危重症病例，分析可能导致SHG的相关激素水平的变化，以及伴随的细胞因子和血脂水平的改变，以期为临床SHG危重患儿的治疗提供依据。

1 方法

1.1 危重症组纳入标准 同时满足以下条件的患儿被纳入：①2007年1月至2008年4月在广州市妇女儿童医疗中心(我院)PICU住院的患儿；②年龄≤14岁；③应激症状出现24 h内进入PICU；④儿童危重病评分(PCIS)71～80分；⑤进入PICU前未使用含糖补液治疗。

1.2 危重症组排除标准 满足以下任一项者被排除：①糖尿病等糖代谢紊乱疾病、肿瘤及新生儿患儿；②入住PICU时间≤24 h；③入住PICU当日(0 d)第1次血糖>6.1 mmol·L-1，第2次≤6.1 mmol·L-1；④糖化血红蛋白(HbAlc)异常。

1.3 分组考虑 危重症组根据入住PICU时的2次静脉血糖水平(2次测量间隔30 min)均≤6.1 mmol·L-1为正常血糖亚组，均>6.1 mmol·L-1为高血糖亚组。另选取在我院同期健康查体的健康儿童为对照组，年龄与危重症组尽可能匹配。

1.4 治疗策略 高血糖亚组入住PICU后5 d内限制含糖补液，5 d后补液视血糖水平及病情选用。根据ICD-10国际疾病诊断分类定义的感染性疾病患儿予抗感染与对症支持治疗为主；非感染性疾病患儿予病因治疗及对症支持治疗。对无肠道内营养(EN)禁忌证的患儿行EN，无法行EN的患儿于入住PICU后的第2～3天开始进行肠道外营养(PN)，包括氨基酸、白蛋白和脂肪乳等非糖成分。

1.5 退出观察条件 基于伦理和临床路径的要求，符合以下任一项者退出观察：①观察期间血糖<4.0 mmol·L-1的患儿予含糖补液等常规治疗；②连续2次测得血糖>10.0 mmol·L-1的患儿予胰岛素干预。

1.6 观察指标及测定 考虑到高血糖亚组患儿在入住PICU 5 d后可能给予含糖补液，影响相关激素水平，因此本研究的观察终点设定为5 d。

危重症组患儿检测：①血糖：于入住PICU 0 d每2 h、第1～2天每4 h、第3～5天每6 h采集静脉血检测血糖水平(美国强生公司Surestep微量血糖仪及配套试纸)；②与血糖相关的激素指标：0 d、3 d、5 d上午采集静脉血测定皮质醇、生长激素(GH)、胰岛素及胰岛素样生长因子-1(IGF-1)(德国西门子IMMULITE 2000化学发光免疫分析仪)；③伴随指标：0 d 测定IL-1和IL-6水平(美国BD公司FACSCalibur流式细胞仪)，0 d、3 d、 5 d测定超敏C-反应蛋白(Hs-CRP)和血脂水平(日本日立公司7600全自动生化分析仪)。

对照组采集静脉血行皮质醇、GH、胰岛素、IGF-1、血脂、IL-1和IL-6水平的测定。

2 结果

2.1 纳入和排除病例 63例危重症患儿进入分析，其中正常血糖亚组10例，高血糖亚组53例(图1)。

图1 病例纳入和排除流程

Fig 1 Flow chart of patients selection process

2.2 基线情况 正常血糖亚组男女比例为2.3∶1，年龄3个月至14岁，平均(3.8±3.8)岁；高血糖亚组男女比例为2.8∶1，年龄2个月至13岁，平均(3.5±3.7)岁。对照组15例，男女比例为2.8∶1，年龄3个月至9岁，平均(3.6±3.5)岁。3组年龄和性别构成比具可比性。

根据ICD-10国际疾病诊断分类定义，高血糖亚组感染性疾病34/53例，颅内感染患儿入住PICU当日血糖水平最高；正常血糖亚组非感染性疾病8/10例；两组PICS差异无统计学意义(表1)。

2.3 退出观察情况 高血糖亚组53例患儿，入住PICU后因血糖<4.0或>10.0 mmol·L-1，第1天有10例患儿退出观察；第2～5天，分别有12、14、16和24例患儿退出观察。正常血糖亚组第3和5天，分别有2和5例患儿退出观察。

2.4 血糖水平的变化 高血糖亚组入住PICU 0 d的血糖水平最高，为(8.3±2.5) mmol·L-1，之后呈下降趋势；第1～5天分别为(7.1±1.4)、(6.8±1.0)、(6.8±1.3)、(6.3±1.0)和(6.3±0.8) mmol·L-1。

表1 高血糖亚组和正常血糖亚组的PICS和入住PICU 0 d血糖水平

Notes PCIS:pediatric critical illness score, BG: blood glucose

2.5 与高血糖相关激素水平的分析

2.5.1 皮质醇 高血糖亚组和正常血糖亚组0 d均见皮质醇释放达高峰，显著高于对照组水平[(232±64) nmol·L-1]，高血糖亚组显著高于正常血糖亚组。入住PICU 3 d、5 d与0 d相比，高血糖亚组和正常血糖亚组皮质醇水平均有所下降(表2)。

2.5.2 胰岛素 高血糖亚组0 d、3 d、5 d胰岛素水平显著高于正常血糖亚组和对照组[(6.5±6.2)U·L-1]，正常血糖亚组与对照组间差异无统计学意义。高血糖亚组3 d和5 d胰岛素水平呈下降趋势(表2)。

2.5.3 GH 高血糖亚组和正常血糖亚组0 d的GH水平较高，两组差异无统计学意义；两亚组均显著高于对照组[(3.9±6.3)μg·L-1]；3 d、5 d高血糖亚组和正常血糖亚组GH水平均呈下降趋势，但差异无统计学意义(表2)。

2.5.4 IGF-1 高血糖亚组0 d IGF-1水平最高，与正常血糖亚组和对照组[(50±29)μg·L-1]差异均无统计学意义；3 d和5 d两亚组均呈缓慢下降趋势，差异无统计学意义(表2)。

2.6 高血糖亚组伴随指标分析

2.6.1 Hs-CRP 高血糖亚组和正常血糖亚组0 d、3 d和5 d Hs-CRP水平呈升高趋势，两亚组差异有统计学意义，显著高于对照组[(2.7±1.0)mg·L-1](表3)。

DayNormoglycemiagroupnLevelHyperglycemiagroupnLevelCortisol/nmol·L-1010489±2411)50753±3472)38392±14539431.30±23155455±16929513±2422)Insulin/U·L-10102.8±1.41)5023.9±35.2387.1±3.91)3920.5±20.5555.6±3.31)2916.1±17.7GH/μg·L-101010.4±7.55012.0±12.2387.4±7.9399.4±10.6553.8±2.4298.7±12.6IGF-1/μg·L-101037.6±16.45072.3±65.73840.4±18.33966.8±58.35557.7±20.72963.5±41.7

Notes Cortisol, insulin, GH and IGF-1 levels in normal group were (232±64)nmol·L-1, (6.5±6.2)U·L-1, (3.9±6.3)μg·L-1and (49.6±28.5)μg·L-1, respectively. 1)normoglycemia groupvshyperglycemia group，P<0.05；2)hyperglycemia groupvsnormal group，P<0.05

2.6.2 IL-6与IL-1β 0 d观察时点，高血糖亚组IL-6 显著高于正常血糖亚组和对照组[(1.7±4.6)ng·L-1]；在组间和亚组间IL-1β水平差异均无统计学意义(表3)

2.6.3 血脂水平 高血糖亚组入住PIUC 0 d三酰甘油水平显著高于正常血糖亚组和对照组[(0.8±0.2)ng·L-1]，之后两亚组均呈升高趋势，其中高血糖亚组5 d三酰甘油水平显著高于0 d水平。3 d、5 d高血糖亚组高密度脂蛋白水平显著低于正常血糖亚组和对照组。各观察时间，在组间和亚组间胆固醇和低密度脂蛋白水平差异均无统计学意义。

DayNormoglycemiagroupnLevelHyperglycemiagroupnLevelHs-CRP/mg·L-101013.6±25.01)5047.7±66.03818.5±15.81)3947.8±37.05532.3±26.01)2958.8±58.0IL-6/ng·L-101014±950319±1781,2)IL-1β/ng·L-101013±275022±37Triglyceride/mmol·L-10100.9±0.3501.2±0.71,2)381.2±0.5391.4±0.6551.2±0.6291.8±0.81,2,3)Cholesterol/mmol·L-10103.5±1.3503.4±1.2383.8±1.2393.4±1.1554.6±1.3293.3±1.1Highdensitylipoprotein/mmol·L-10101.2±0.5500.9±0.4381.3±0.2390.8±0.31,2)551.5±0.5290.7±0.41,2)Lowdensitylipoprotein/mmol·L-10101.9±0.9501.9±0.9382.0±1.2392.0±0.8552.8±1.2291.8±0.7

Notes Hs-CRP, IL-6 and IL-1β levels in normal group were (2.7±1.0)mg·L-1, (1.7±4.6)ng·L-1and (20±42)ng·L-1, respectively.Triglyceride, cholesterol, high density lipoprotein, low density lipoprotein levels in normal group were (0.8±0.2), (3.4±1.0), (1.3±1.1) and (2.0±0.6)mmol·L-1, respectively. 1)normoglycemia groupvshyperglycemia group，P<0.05；2)hyperglycemia groupvsnormal group，P<0.05; 3)vsday 0,P<0.05

2.7 预后与高血糖相关激素水平 高血糖亚组死亡8/53例(15.1%)，包括肺部感染并ARDS 4例、颅内感染2例、败血症2例。死亡病例均曾监测到血糖>8.3 mmol·L-1，3/8例血糖>16.7 mmol·L-1。

死亡的8例患儿0 d观察时点血糖、皮质醇和胰岛素水平均高于存活患儿，3 d和5 d死亡患儿胰岛素水平呈下降趋势；死亡患儿0 d观察时点的GH水平显著低于存活患儿；存活患儿各观察时点IGF-1水平高于死亡患儿，但差异均无统计学意义(表4)。死亡患儿的血糖水平与胰岛素和皮质醇水平呈显著正相关(r分别为0.564和0.259，均P<0.05)。

DaySurvivalgroupnLevelUnsurvivalgroupnLevelBloodglucose/mmol·L-10557.4±1.81)810.6±5.13416.2±1.11)68.3±1.85295.8±0.51)57.8±0.4Cortisol/nmol·L-1055704±3501)8814±325339430±2476538±237529476±2125424±170Insulin/U·L-105518.5±16.31)845.2±77.633917.0±22.3633.6±15.152918.0±21.954.6±1.1Growthhormone/μg·L-105516.1±17.71)82.9±4.233910.0±11.961.3±1.15299.4±12.350.4±0.2IGF-1/μg·L-105577.4±68.7841.7±23.833967.7±63.8647.2±28.052969.8±47.6535.7±6.1

Notes 1)unsurvival groupvssurvival group，P<0.05

3 讨论

本研究纳入63例危重症患儿均无糖尿病等糖代谢紊乱性基础疾病，HbAlc均正常，受到感染、外伤和手术等应激因素刺激后的24 h内进入PICU。其中53例(84.1%)存在高血糖，以应激发生后24 h内血糖水平最高，之后呈下降趋势，提示应激后高血糖的发生率较高。进一步分析疾病构成，提示高血糖在感染性疾病中占较大比例，其中颅内感染的血糖水平最高，显著高于其他疾病，应予以重视。

3.1 导致应激性高血糖的相关激素水平 有研究显示，启动应激后1～3 d的垂体-肾上腺功能处于亢进期，胰高血糖素、皮质醇及GH的分泌增多而导致血糖升高[15]。皮质醇为应激激素活性最重要的标记物，与机体损伤程度有一定关联[16]。本研究结果显示，高血糖亚组和正常血糖亚组入住PICU 0 d皮质醇均处于分泌高峰，提示机体出现应激状态，且高血糖亚组高于正常血糖亚组，可能提示皮质醇为应激早期高血糖发生的主要效应因子。

高血糖亚组0 d胰岛素水平显著高于正常血糖亚组和对照组，提示处于高胰岛素分泌状态；但5 d血糖水平仍高于正常，可能与应激亢进期出现胰岛素抵抗有关。IGF-1并非高血糖发生的主要效应因子，但在高血糖控制、胰岛素抵抗等方面发挥主要作用[17]。本研究进一步分析了IGF-1水平的变化，高血糖亚组0 d IGF-1处于较高水平，之后缓慢下降，与胰岛素的变化趋势一致；提示高血糖患儿可能出现了胰岛素抵抗。

GH可促进糖代谢，可显著升高血糖。应激状态下GH的过度分泌可能是导致胰岛素或胰岛素敏感性降低的主要因素。本研究观察到高血糖亚组生长激素的变化趋势与胰岛素、IGF-1较为一致，在入住PICU当日出现分泌高峰，但与正常血糖亚组差异无统计学意义，有可能与本研究正常血糖组样本量较小，降低了检验效能有关。

3.2 应激性高血糖的伴随指标变化 本研究结果显示，高血糖亚组各观察时点Hs-CRP均显著高于正常血糖亚组，入住PICU 0 d IL-6水平高于正常血糖亚组；分析原因，高血糖亚组以感染性疾病为主，可能导致炎症相关指标的升高。由于样本量有限，无法按疾病构成分层进一步分析。

应激亢进期大量的儿茶酚胺可加强脂肪动员与分解，甚至引起脂代谢紊乱。本研究高血糖亚组入住PICU 0 d三酰甘油水平显著高于正常血糖亚组，之后呈逐渐上升趋势；3和5 d高密度脂蛋白水平低于正常血糖亚组，提示应激性高血糖对脂质代谢有一定影响。有研究认为，血糖控制在4.4～6.1 mmol·L-1有利于改善血脂代谢异常[18]。

3.3 预后相关因素分析 有学者认为血糖>8.3 mmol·L-1为危重患者发生严重多器官功能衰竭的高危因素[19]。有研究[ 20]回顾性统计55 120例危重症患儿，有0.13%出现血糖>16.7 mmol·L-1，并认为该指标为高病死率的危险因素。Weiss等[ 21]认为血糖在4.4～6.1 mmol·L-1之外大幅波动是死亡的独立危险因素。本研究8例死亡病例均监测到血糖>8.3 mmol·L-1，3/8例血糖>16.7 mmol·L-1，同时死亡患儿各观察时点的血糖水平均显著高于存活患儿，提示应激性高血糖水平与死亡相关。本研究进一步分析不同预后患儿高血糖相关激素水平，死亡患儿入住PICU皮质醇和胰岛素水平均高于存活患儿，且血糖与皮质醇、胰岛素水平呈正相关，提示皮质醇和胰岛素水平可判断预后。同时还发现死亡患儿GH呈低水平，第5天降至(0.4±0.2)μg·L-1，可能与过低的GH分泌水平不利于应激后损伤组织的修复，提示不良预后的发生。

3.4 本研究的不足之处和局限性 ①纳入的样本量有限，特别是正常血糖亚组仅纳入10例，可能降低了检验效能；②鉴于高血糖可能还与疾病构成有关，同样由于样本量的原因，无法进一步按疾病类型分层做细化分析。

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