来氟米特治疗狼疮性肾炎疗效和安全性的Meta分析

任 琪 曾华松

系统性红斑狼疮(SLE)是自身免疫介导的以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病,肾脏是其最常见的受累器官。目前，环磷酰胺联合糖皮质激素是治疗狼疮性肾炎的一线方案[1]，但会引起骨髓和性腺抑制等不良反应。霉酚酸酯适用于难治性和不耐受传统细胞毒药物的狼疮性肾炎[2]，但由于其价格不菲，限制了在临床上的推广。来氟米特是一种新型免疫抑制剂，在治疗类风湿性关节炎和SLE中取得了一定疗效[3,4]，近年来其在治疗狼疮性肾炎中的疗效和安全性日益被关注。Jin等[5]应用来氟米特治疗21例LN患者，提示具有良好的耐受性。之后有多篇来氟米特治疗狼疮性肾炎的文献被发表。国内外尚无有关来氟米特治疗狼疮性肾炎的Meta分析发表，本研究检索相关文献，采用Meta分析方法进行定量综合，评价来氟米特治疗狼疮性肾炎的疗效和安全性，以期为临床用药提供依据。

1 方法

1.1 文献纳入与排除标准 同时符合以下条件的文献被纳入：①RCT 或非随机分组的对照研究均纳入，语种不限。②狼疮性肾炎的诊断符合美国风湿病协会颁布的相关标准[6]。③纳入研究对象的年龄不限。③干预措施：干预组予来氟米特与糖皮质激素联合治疗(来氟米特组)；对照组予环磷酰胺与糖皮质激素联合(环磷酰胺组)或安慰剂治疗(安慰剂组)。④排除研究对象为难治性肾炎、全身感染、器官移植受者和孕妇的文献。⑤排除研究结果未包含以下1.2结局指标的文献。

1.2 结局指标 ①主要疗效指标：完全缓解率、部分缓解率和总缓解率(部分缓解率+完全缓解率)；②次要疗效指标：24 h尿蛋白定量、补体C3水平、SCr、SLEDAI评分和抗双链DNA阳性率等。③安全性指标：不良反应(如感染、带状疱疹、心悸、ALT升高、脱发、WBC减少、血压升高、胃肠道反应和疲乏等)发生率。

1.3 文献检索

1.3.1 数据库 西文数据库：PubMed、BMJ-Clinical Evidence、Cochrane图书馆的临床对照试验中心资料库(CENTRAL)；中文数据库：中国期刊全文数据库、万方数据库和维普中文科技期刊数据库，检索文献时间均从建库至2010年12月。此外还手工检索相关会议论文和内部资料等灰色文献。

1.3.2 检索策略 参考Cochrane协作网制定的检索策略。英文检索词：human、children、juvenile、young、randomized-controlled-trial、blind、controlled-clinical-trial、systemic lupus erythematosus、lupus nephritis、 leflunomide;中文检索词：人类、儿童、青少年、幼年、随机化、临床试验、对照、对比、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、来氟米特、爱若华。

1.4 纳入和排除文献方法 任琪和曾华松按照检索策略独立完成初步检索，独立阅读文题和摘要，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献或2名评价员存在分歧的文献，获取全文阅读，以确定是否真正符合纳入标准。评价者间有分歧时，通过讨论决定。

1.5 资料提取 按照Cochrane推荐的专用质量评价表和资料提取表，进行偏倚评价和数据提取，交叉核对结果。主要内容包括：①一般信息：编号、文献题目、作者、国家和样本量；②基本情况：研究对象的基本特征：性别和年龄等；③ 干预措施：药物剂量、给药时间和随访时间、疗效判断方法；④临床结局指标。

1.6 文献偏倚评价 采用 Cochrane评价手册5.0.2推荐的质量评价标准评价RCT文献的偏倚，包括6项：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性； ⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。

依据参考文献[7]提供的方法对非随机分组的对照试验文献进行偏倚评价，包括6项：①分组方法；②盲法；③ ITT分析；④基线可比性； ⑤诊断标准；⑥偏倚控制。

对每篇纳入文献，分别对上述内容作出 “是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断。任琪和曾华松有分歧时讨论决定。

1.7 统计学方法 采用 RevMan 5.0 软件进行 Meta分析，将资料进行定量综合。视纳入文献的数量行漏斗图分析，检验发表偏倚。对纳入文献进行临床异质性和方法学异质性分析，采用χ2检验分析统计学异质性，若P>0．1和I2<50%，提示无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析。若存在统计学异质性(P< 0．1，I2≥ 50%)，采用随机效应模型进行合并分析。若纳入文献提供的数据不能进行Meta分析，则进行描述性分析。计数资料采用OR及其95%CI表示，计量资料采用MD及其95%CI表示。P<0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 初检出文献共828篇,7篇文献[8～14]进入Meta分析(图1)。

图1 文献筛选流程图

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

中文文献5篇[8～10,13,14]，英文文献2篇[11,12]。RCT文献5篇[9～11,13,14]，非随机分组的对照试验文献2篇[8,12]。多中心研究2篇[8,12]。纳入研究对象均为成人患者，结局观察指标时间6～12个月。纳入的样本量最大为110例[8]，最小为12例[11]。6篇文献[8～10,12～14]为来氟米特+糖皮质激素和环磷酰胺+糖皮质激素的对照研究，参考文献[11]为来氟米特与安慰剂对照。纳入7篇文献的一般情况见表1。

2.2 文献偏倚评价 5篇RCT文献中4篇[9～11,13]描述了随机分组方法，1篇[11]采用双盲法；均未采用分配隐藏；纳入文献均报道了失访和退出情况，均未提及是否选择性报告研究结果及其他偏倚来源(图2)。2篇非随机分组的对照试验文献[8,12]未采用盲法，均报道了退出和失访情况，均采用公认的诊断方法，基线具可比性。

图2 纳入5篇RCT文献偏倚的评价结果

表1 纳入7篇文献的一般情况

Notes T：trial group; C：control group; CR：complete remissions; PR ：partial remissions; ADR: adverse drug reaction;LEF:leflunomide;CTX:cyclophosvnamide;Pred:prednisone

2.3 Meta分析结果

2.3.1 主要结局指标比较 6篇文献[8～10,12～14]均报道了来氟米特组和环磷酰胺组的完全缓解率、部分缓解率和总缓解率。完全缓解率：异质性检验P=0.97，无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=1.51(95%CI:0.90～2.54),提示来氟米特组完全缓解率与环磷酰胺组差异无统计学意义,71/203vs52/170,P=0.12。部分缓解率：异质性检验P=0.84，无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=1.06(95%CI:0.70～1.61),提示来氟米特组部分缓解率与环磷酰胺组差异无统计学意义,113/203vs93/170,P=0.78。总缓解率：异质性检验P=0.48，无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=1.63(95%CI:0.98～2.71),提示来氟米特组总缓解率与环磷酰胺组差异无统计学意义,166/203vs127/170,P=0.06(图3)。

图3 来氟米特组与环磷酰胺组治疗狼疮性肾炎缓解率的Meta分析

Fig 3 Meta-analysis of the efficacy remission rate between leflunomide and cyclophosvnamide groups for treating LN

2.3.2 次要结局指标比较 报道24 h尿蛋白定量、补体C3、SCr、SLEDAI评分和抗双链DNA阳性率的文献间均具有异质性，均采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，来氟米特组24 h尿蛋白定量(MD=-0.64，95%CI:-1.02～-0.26)、SCr(MD=-6.33，95%CI:-11.83～-0.82)和SLEDAI评分(MD=-1.24，95%CI：-2.20～-0.28)显著低于环磷酰胺组；补体C3水平(MD=-6.33,95%CI:-11.83～-0.82)、抗双链DNA抗体阳性率(OR=0.51,95%CI:0.26～1.00)与环磷酰胺组差异无统计学意义(表2)。

2.3.3 不良反应发生率比较 7篇文献[8～14]均报道了来氟米特组和环磷酰胺组或安慰剂组在观察期间不良反应的发生率。表3显示，各种不良反应的文献间均具同质性，均采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，来氟米特组感染(OR=1.11，95%CI：0.58～2.41)、带状疱疹(OR=1.01,95%CI:0.40～2.50)、血压升高(OR=4.17,95%CI:0.97～18.01)、心悸(OR=2.97,95%CI:0.49～18.03)、WBC减少(OR=1.11,95%CI:0.28～4.36)、脱发(OR=0.85,95%CI:0.38～1.90)、ALT升高(OR=1.06,95%CI:0.40～2.82)、月经失调(OR=0.24,95%CI:0.05～1.06)、皮疹(OR=0.72,95%CI:0.14～3.85)、胃肠道反应(OR=0.99,95%CI:0.46～2.10)和疲乏(OR=0.37,95%CI:0.03～4.48)的发生率与环磷酰胺组或安慰剂组差异均无统计学意义。

表2 来氟米特组与环磷酰胺组次要结局指标的Meta分析

Notes 1) total patients of treatment group; 2)total patients of control group

表3 来氟米特组与环磷酰胺组或安慰剂组不良反应发生率的Meta分析

Notes 1) total events/patients of treatment group; 2)total events/patients of control group

3 讨论

本研究预试验初检获得5篇RCT文献，鉴于文献的数量偏少，进一步扩大检索范围，还纳入非随机分组的对照试验，以获得更多的资料。本Meta分析疗效评估共纳入6篇文献，安全性分析纳入7篇文献。5/7篇为RCT文献，其中4篇描述了具体随机化方法，提示存在选择偏倚的可能性不大；仅1篇文献采用双盲法，提示存在测量偏倚的可能性较大；纳入文献均报道了失访和退出情况，均未提及是否选择性报告结果及其他偏倚来源。2篇非随机分组的对照试验均未采用盲法，提示存在较大的选择偏倚和测量偏倚。本Meta分析纳入的证据总体水平偏低。但鉴于来氟米特的系统研究不多，当前的证据水平可初步评价来氟米特的疗效和安全性。

来氟米特是一种嘧啶合成抑制剂，可特异性抑制细胞分裂的S期，通过抑制DNA合成中促进嘧啶合成的二氢乳酸脱氢酶活性而抑制嘧啶核苷酸的合成，同时还可通过抑制酪氨酸激酶活性抑制淋巴细胞增殖，从而减少抗体的分泌和产生。动物实验研究显示，来氟米特可抑制TLR9信号通路，减少了IgG、IgM在肾小球内的沉积，减轻了狼疮性肾炎的病理表现[15]。Zhang等[16]应用来氟米特治疗狼疮性肾炎9～17个月，肾组织活检显示肾脏病变有所减轻，活动性指数降低，疾病的进展有所延缓。张彦等[17]报道来氟米特对环磷酰胺治疗无效的狼疮性肾炎有显著疗效，对难治性病例予来氟米特30 mg·d-1可显著降低尿蛋白，其不良反应发生率低于环磷酰胺。於文丽等[18]报道来氟米特与糖皮质激素联合诱导及维持治疗V型狼疮性肾炎，临床症状缓解明显和肾组织活检结果有所改善，不良反应发生率较低。提示，来氟米特对狼疮性肾炎可能具有治疗价值。本研究收集相关对照文献，Meta分析结果显示，来氟米特组治疗狼疮性肾炎的完全缓解率、部分缓解率和总缓解率与环磷酰胺组差异无统计学意义；24 h尿蛋白定量、SCr和SLEDAI评分等次要结局指标优于环磷酰胺组；不良反应的发生率与环磷酰胺组或安慰剂组差异亦无统计学意义，提示来氟米特治疗狼疮性肾炎的疗效和安全性与环磷酰胺相近。但由于纳入文献质量较低，结论尚需谨慎看待。

本Meta分析的不足之处和局限性：①纳入文献随访时间较短，仅为6～12个月；②相关的RCT研究较少且质量偏低，样本量较小，影响本研究结论的可靠性；③纳入文献的研究对象为成人，缺乏儿童相关研究的数据。

结论：现有证据提示，来氟米特治疗狼疮性肾炎的疗效不逊于环磷酰胺，不良反应发生率与环磷酰胺相近。

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