骨骼肌运动性疲劳乳酸机制研究进展

周 越，王瑞元

●综述与进展

骨骼肌运动性疲劳乳酸机制研究进展

周 越1，王瑞元2

目前在生物化学、运动生理学的教科书中依然把乳酸作为代谢性酸中毒的原因，但许多科学家认为用乳酸中毒来解释代谢性酸中毒是没有研究基础支持的。有实验表明，乳酸的产生并没有完全使肌肉收缩力量下降，酸性化缓和了因细胞外[K+]升高而导致的骨骼肌疲劳。乳酸可以通过改变氯离子通道活性从而促进动作电位的产生，使骨骼肌在开始疲劳时仍可以保护兴奋的传播。乳酸通过膜屏障在细胞间和细胞内穿梭是靠单羧酸转运蛋白推动的，它协同转运乳酸和氢离子。其中慢肌纤维中MCT1含量最高，有利于摄取乳酸使进入细胞，而快肌中MCT4含量较高，有利于把乳酸送出。

疲劳；乳酸；骨骼肌

骨骼肌运动性疲劳是指骨骼肌在收缩过程中肌力下降的现象。关于骨骼肌运动性疲劳机理的研究一直是运动生理、运动生物化学所涉及的重要领域，很多学者对运动性疲劳产生的原因进行了系统的论述[1-2]。

已知很多因素可以引起疲劳，如能源物质的大幅度消耗、糖酵解导致乳酸堆积、肌浆的pH值改变及内环境平衡的破坏，长时间运动导致大脑皮层保护性抑制等[3]。随着研究的深入，人们对运动中乳酸对肌纤维的影响和消除规律有了较多新发现，并开始对传统的关于疲劳产生机理的乳酸堆积学说提出了挑战，较多的研究结果提示我们应重新认识乳酸和肌肉疲劳的关系。

1 关于乳酸与运动性疲劳的再认识

目前关于运动中骨骼肌的乳酸堆积是否与肌肉疲劳有关开始出现争议。20世纪，乳酸被认为是糖酵解过程的最终废物，是运动引起氧亏的始动者，是运动性疲劳的主要原因，是酸中毒引起的组织损伤的关键因素。

但现在有实验表明乳酸的产生并没有使肌肉收缩力量下降，反而有利于肌肉的收缩。Bailey等测试了不同的准备活动强度，不同的间歇恢复时间对其后高强度运动的影响[4]。数据表明预先进行高强度练习（接近最大摄氧量水平，血乳酸达8～9 mM/L）结合适当的恢复休息（9 min，因血乳酸恢复的半时反应时间为15 min，此时仍有较高乳酸水平），可以增加其后高强度运动的耐力水平，而低强度（如40%VO2max，没有乳酸累积）准备活动则没有效果。Nielsen等先后用乳酸、丙酮酸和碳酸处理大鼠离体比目鱼肌，利用电刺激使其收缩时，结果发现提前的酸性化缓和了因细胞外[K+]升高而导致的骨骼肌疲劳[5]。

实验支持了细胞—细胞间的乳酸穿梭，也证明乳酸是众多代谢过程中的重要媒介，有氧代谢的独特的流动性的燃料。如Quistorff等认为，在与运动相关的脑活动期间，脑摄取乳酸与动脉乳酸浓度成比例增加[6]。伴随着脑乳酸摄入，氧气摄入量比相应的葡萄糖摄入量要高，反映出乳酸可能部分替代葡萄糖做为氧化代谢的底物。

乳酸不再被认为是一般所说的是代谢的“罪人”，而被认为是局部或整体代谢的中心“人物”。人们开始重新审视乳酸中毒是否为肌肉疲劳的决定因素。同时也发现乳酸在损伤的修复和重建过程中是重要的媒介。因此，Gladden认为关于乳酸与运动性疲劳的研究经历了20世纪70年代的“乳酸革命”，现正处在乳酸穿梭的时代之中，并且关于乳酸的传统认识已经发生动摇，将要开始新的第三个纪元[7]。

2 乳酸中毒与代谢性酸中毒

当ATP分解为ADP和Pi时，就会释放一个[H+]。肌肉收缩所需的ATP是由线粒体呼吸来满足的，由于H+通过线粒体氧化磷酸化并在线粒体膜之间保持H+梯度，故没有H+堆积在细胞内。只有当运动强度增加，超出了稳定状态，必需依赖糖酵解和磷酸肌酸系统产生ATP时，这些供肌肉收缩的非线粒体来源的ATP增加了H+释放，并引起大强度运动时的酸血症，这被称为代谢性酸中毒。很多情况下，我们是把代谢性酸中毒与乳酸中毒混在一起谈论的，现在很多学者根据研究结果的分析认为应把其严格区分。

早在1907年，Fletcher和Hopkins就发现离体肌肉收缩至疲劳时有乳酸的堆积现象。Meyerhof（1920）、Hill（1932）也观察到当给疲劳的骨骼肌恢复氧气提供后，乳酸水平随着糖原含量和收缩功能的恢复而下降。因此，一些生理学家和临床医生推测氧供给不足、乳酸过多与肌肉收缩功能的下降之间存在着密切的联系，并提出了运动性疲劳的乳酸堆积学说[8]。也有学者从机体整体的角度认为，高强度运动时血乳酸的指数性升高可能是受肝乳酸摄入量不足而引起，如Nielsen等比较了健康男性功率车持续运动（62%±4%VO2max）和渐增运动时肌肉乳酸生成和肝乳酸清除率的变化[9]。动脉乳酸水平从持续运动的（2.0± 0.2）mM，增加到渐增负荷的（6.0±1.1）mM。与持续运动相比，肝乳酸摄入量在渐增负荷运动中是增加的，但与大腿乳酸的释放量相比，肝乳酸摄入率约低1/10。

在许多运动生理、生化的教科书中，解释代谢性酸中毒时都把原因归咎于乳酸。乳酸释放质子（H+），并留下最终代谢物成为乳酸盐，这一过程被称为高乳酸血症。高强度运动时乳酸迅速增加，自由的H+可被碳酸氢盐缓冲产生非代谢的CO2，同时酸中毒的发展和血液中CO2含量的升高刺激了通气量的上升，这就造成乳酸和通气量的暂时相关。

在激烈运动中，血液及肌肉中乳酸增加同时使这两个组织的pH值下降，这一直被解释为是乳酸造成的。这种传统的解释是假设由于乳酸的羧酸官能团pKa（共轭酸解离常数的负对数）相对较低（pH=3.87），因此骨骼肌细胞pH值下降（6.2～7.0）几乎完全是乳酸电离造成的。

虽然目前在生物化学、运动生理学、及论述酸碱平衡的教科书中依然把乳酸作为代谢性酸中毒的原因，但许多科学家开始批评高乳酸血症的概念[10]，并提出替代解释的代谢性酸中毒的生化观点，认为用乳酸中毒来解释代谢性酸中毒，是没有生化基础支持的，也没有任何研究基础。如果肌肉没有产生乳酸，酸中毒及肌肉疲劳会出现更快速，运动能力将会严重下降，因为细胞中的乳酸增加具有防止丙酮酸积累和供给糖酵解第二步所需的NAD+的作用。乳酸在产生过程消耗了两个H+，这恰恰阻碍了酸中毒的发生，也有利于肌肉中H+的清除。虽然剧烈运动时肌肉或血液中会有堆积的乳酸，并有可能降低细胞和血液中的pH值，但这不应被简单的解释为因果关系。

显然，代谢性酸中毒并不能完全归因于乳酸浓度的升高。基础科学和应用科学，包括医学专科的学者、研究人员和学生，需要重新界定他们所理解的生物化学中的代谢性酸中毒。

3 乳酸与骨骼肌兴奋性

人类的骨骼肌磷酸化酶活性缺乏疾病麦卡德尔病（McArdle'disease）使糖原不能分解，因此运动时也就没有乳酸堆积，但这类受试者同样表现出疲劳的快速累积。基于这一现象有学者认为肌肉疲劳更多的原于兴奋性缺失[11]。

肌肉疲劳的机制之一是由于K+在横小管系统（T小管）中和在肌纤维附近的积累引起的。K+的这种积累使纤维去极化，减慢或阻止通道从失活状态中恢复，进而引起动作电位的幅度下降或失活，从而减小力量的产生。这是肌肉疲劳的最重要的因素之一，因为肌纤维外[K+]在激烈的活动中达到了非常高的水平（＞10 mM）[12]。

细胞内的酸化也可以保持工作肌在去极化后的兴奋性。如Karelis等检查了乳酸灌流对电刺激大鼠骨骼肌致疲劳的影响[13]。通过坐骨神经电刺激跖肌完成向心收缩60 min，同时进行生理盐水或乳酸静脉滴注。乳酸灌注减慢了亚极量动力性力量的减少，乳酸灌注时力量下降49%，而生理盐水灌注时力量下降68%。乳酸灌注组在最大动力性收缩和等长收缩结束期也可达最高力量水平。乳酸灌注的肌肉力量在长时间的刺激下有一个较好、稳定的M波特征。乳酸灌注也并没有引起任何肌糖原利用的下降和神经肌肉接头的疲劳。

Allen和Westerblad及Pedersen等认为乳酸可以通过Cl－通道活性从而促进动作电位的产生，使骨骼肌在开始疲劳时也可以保持活跃[14－15]。当Cl－渗出率下降时，尽管肌肉处于去极化，动作电位仍可以沿着肌细胞的T小管传播。研究结果提示肌肉中Cl－通道功能的重要性和肌细胞内的酸化在肌肉疲劳中的保护作用。据此可以认为肌纤维中乳酸堆积不是肌肉收缩功能下降（肌肉疲劳）的原因。

值得注意的是现在很多实验表明细胞内部pH值的下降有利于肌肉对抗疲劳，而细胞外部pH值的降低则会使运动能力下降。

Renaud和Light通过离体肌肉实验结果分析认为，细胞外pH降低会引起细胞外[K+]浓度的升高，从而使动作电位峰值下降，肌肉收缩、强直收缩力量的下降[16]。但当细胞内pH下降到6.7时，可以使被抑制的动作电位得以部分恢复。Pedersen等认为这种细胞内的酸化减少了Cl－通道的泄漏率，使得动作电位仍可以传播进入T小管系统，而不管升高的K+浓度是否已经使Na+通道失活[15]。所以认为细胞内pH值下降对于延缓疲劳时动作电位的缺失是有好处的。

实验表明，细胞外液pH值的降低往往造成负面的影响，或是不能使肌肉增加收缩功能。因为改变身体的pH值可能会影响血氧饱和度和解离度、中枢功能和其他因素，如酸性打破了血管系统对局部血流的控制等。在Bangsbo等的研究中，通过上肢运动引起动脉血中乳酸升到12 mM/L，随后再进行的膝关节伸的运动中，达力竭的时间是3.5 min，而一般状态时是4.7 min。说明血液乳酸浓度的升高，引起了运动成绩的下降[17]。成绩下降伴随着腿部肌肉收缩时乳酸释放明显减少。

而在人体碱中毒的情况下，可以推迟疲劳的产生[18]，如血pH因灌注柠檬酸钠或碳酸氢钠而提高，则运动成绩会有明显的提高。这些效果与[H+]提高、乳酸释放、细胞外液缓冲能力提高、血钾增加下降有关，在碱中毒时细胞外的钾聚集的确减少[19]，从而提高了抗疲劳能力。

可以认为细胞内部乳酸浓度增加及[H+]增加，在一定程度上有利于肌细胞维持兴奋性；而乳酸扩散到血液中时，释放H+则是骨骼肌疲劳的部分原因。

4 乳酸与兴奋收缩耦联

肌肉疲劳的另一重要原因，现在认为是直接或间接的由代谢产物的堆积（如Pi、ADP、Mg2+、活性氧ROS等，而不仅是乳酸）和肌纤维中底物的下降（如ATP、磷酸肌酸、糖原等）引起的。力量会因肌浆网（SR）中Ca2+释放减少、最大Ca2+激活性能力下降或Ca2+敏感性机制的下降等因素的影响而下降。疲劳时，在快缩肌中细胞内ATP含量急剧下降（＜1 mM）、Ca2+的释放减少[20]。

Allen等认为，钙离子从肌浆网释放的削弱是离体肌纤维疲劳的重要原因[21]。咖啡因可以提高耐力能力就是通过增加肌浆网的Ca2+释放而起作用的。乳酸对细胞膜的影响，可能是对肌肉活动时细胞内Ca2+的控制而起作用的。据报道乳酸和H+引起肌浆网Ca2+释放通道损害，H+抑制细肌丝Ca2+活性，H+引起Ca2+转运进入肌浆网的能力下降[22]。但也有学者认为在细胞质中的乳酸离子，即使在高浓度，也不会影响兴奋收缩（EC）耦联的，而细胞内高[H+]对EC耦联也只是很小的负面影响，因为一般电压敏感通道对Ca2+的释放几乎不受低pH的抑制[23]。

在运动致疲劳的过程中出现的SR Ca2+释放和Ca2+摄取能力下降，与蓝尼定受体（ryanodine receptor）、Ca2+－ATPase和辅助调节蛋白的结构功能改变有关。引起的SR Ca2+释放和摄取能力下降的原因一般认为是自由基和细胞内Ca2+聚积而引起的。持续的细胞内[Ca2+]升高可以引起钙依赖性蛋白酶相关的蛋白质降解，导致肌纤维结构的破坏和SR Ca2+的释放减少，从而使骨骼肌收缩能力下降。

动作电位幅度的下降、细胞外K+聚集等因素会减弱肌纤维的电压敏感性，从而削弱钙离子释放。SR Ca2+通道开放效力也可以因疲劳时细胞内ATP下降和Mg2+聚集而下降。如果无机磷酸进入SR并与Mg2+沉淀，则可发生SR中的Ca2+释放减少。

总之，在EC环节上，乳酸曾被认为占用了Ca2+的结合位点，是阻塞学说中引起疲劳的重要的代谢产物。从以上分析可知，是其他原因引起了Ca2+释放减少，进而使骨骼肌收缩在EC环节上出现机能下降。

5 乳酸清除与单羧酸转运蛋白介导的乳酸穿梭

运动后乳酸的清除少部分是在肝内异生为糖原，大部分是在骨骼肌、心肌等组织内氧化成CO2和水。乳酸通过膜屏障在细胞间和细胞内穿梭是靠单羧酸转运蛋白（monocarboxylate transporter，MCT）推动的，它协同转运乳酸和氢离子[24]。显然乳酸的清除速率与MCT的转运能力有着密切的关系。

现在已经克隆和测序的MCTs家庭成员至少有8种，组织中分布着各种来型。骨骼肌中包括MCT1和MCT4两种，其中慢肌纤维中MCT1含量最高，MCT4含量较少，而快肌中MCT4含量较高，MCT1较少[25－26]。有观点认为MCT1可能主要是摄取乳酸使进入细胞，而MCT4则主要是把乳酸送出[27]。红细胞中只有MCT1一种亚型。MCT2被认为对底物具有较高的亲合性。乳酸通过细胞膜而快速转运是所有细胞代谢的重要基础，同时对细胞内的pH值的动态平衡也至关重要。糖酵解过程每消耗1个葡萄糖分子产生2个分子的乳酸，如果要保持高的酵解率，乳酸必须被运出细胞。相反组织如心脏、慢肌利用乳酸作为一种主要的燃料也要求能转运进入细胞。Thomas等发现在1 min全力运动后，血乳酸的转运能力与MCT1的含量有显著相关（r=0.70，P＜0.01）与MCT4无显著相关[28]。然而，较大的MCT1和MCT4含量与1 min全力运动结束时血乳酸的减少呈负相关（分别为r=－0.56和r=－0.61，P＜0.05）。作者认为转运蛋白表达的多少对于全力运动后乳酸的清除是非常重要的，因为乳酸的清除是要基于乳酸穿梭的存在，它会使肌肉更好的耐受疲劳。

MCT1主要参与乳酸及其他单羧酸的跨膜转运，特别是对乳酸有较高的亲和力，它对乳酸的跨膜转运是与H+以1∶1等摩尔的方式相偶联同向转运，即当细胞内的乳酸增高时，可携带等当量的H+向胞外转运，从而消除糖酵解的终产物和H+。因此该转运蛋白在参与乳酸循环、能量代谢及细胞内pH调节方面起着重要作用。

Benton等在骨骼肌中转染PGC－1－pcDNA质粒从而增加PGC－1蛋白（在胫骨前肌中增加23%～25%），同时MCT1（在胫骨前肌中增加16%～28%）的表达也增加，而MCT2和MCT4没有增加[29]。PGC－1引起MCT1和其伴侣分子CD147（+29%）上调，并伴有乳酸摄入率增加（+20%）。

一次高强度的全力运动影响MCT的含量。Bishop等研究了人的一次急性高强度运动（200%VO2max）对MCT的影响，发现MCT1和MCT4在肌细胞膜上的相对丰度明显降低，分别下降24%和26%[30]。其原因尚不明确。

适应性训练对MCT的影响与一次性练习有所不同。Yoshida等的研究中发现大鼠的6周耐力性训练没能使MCT4的表达提高，且MCT1在心脏和骨骼肌中明显提高[31]。但在1～3周的时间里MCT1变化比较复杂，不仅受训练量积累的影响，还受训练阶段的影响。

6 结 论

人们对于乳酸与骨骼肌运动性疲劳关系的认识并未仅停留在“阻塞学说”之上，而随着研究的深入，开始重新界定代谢性酸中毒，并认为细胞内部乳酸浓度及[H+]的适量增加，有利于肌细胞维持兴奋性。非乳酸原因引起了Ca2+释放减少，进而使骨骼肌收缩在EC环节上出现机能下降。学者们对与乳酸清除率密切相关的MCT的特性也有了较深入的认识。

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Advance in the Mechanism of Lactate Acid and Skeletal Muscle Fatigue

ZHOU Yue1，WANG Ruiyuan2
（1.School of Sport Biology，Beijing Sport University，Beijing 100084，China；2.School of Postgraduate，Beijing Sport University，Beijing 100084，China）

Although the lactic acidosis is still believed to be the reason of metabolic acidosis in current textbooks of biochemistry and exercise physiology，some scientists thought it has no research base to support.Some evidence showed that increased lactate production retards，not causes，the muscle force decline and acidosis.Lactate acid can decrease chloride permeability to remain action potentials propagating along T system in fatigue muscle.Lactate enters cells via the monocarboxylate transporter（MCT）protein shuttle system.More expression of MCT1 in slow twitch fiber is sufficient to increase lactate uptake from the circulation and MCT4 expression in fast twitch fiber is related to the need for lactate extrusion.

fatigue；lactate acid；skeletal muscle

G 804.7

A

1005-0000（2010）06-0518-04

2010-06-19；

2010-09-25；录用日期：2010-09-28

周 越（1966-），男，吉林长春人，博士，副教授，研究方向为运动对骨骼肌形态机能的影响。

1.北京体育大学运动人体科学学院，北京100084；2.北京体育大学研究生院，北京100084。