论药品生产企业微观质量管理体系的完善

梁 毅（中国药科大学国际医药商学院，南京市 210009）

论药品生产企业微观质量管理体系的完善

梁 毅＊（中国药科大学国际医药商学院，南京市 210009）

目的：树立现代质量管理理念，建立和完善药品生产企业的微观质量管理体系和功能。方法：对药品生产企业微观质量管理体系的结构和功能进行分析，探讨体系中各个要素的运行模式和作用特点。结果与结论：由于受传统观念的影响，我国药品生产企业微观质量管理体系不完整，功能存在残缺，必须从监测系统、偏差防控系统、变更系统、质量审核系统4个方面进行调整和完善。

药品生产企业；微观质量管理体系；质量管理；药品生产质量管理规范

本文所说的“微观质量管理体系”就是指药品生产企业质量管理部门本身以及所涉及到的相关质量管理功能。对于药品生产企业来说，质量管理是《药品生产质量管理规范》（GMP）管理的核心，从原辅料供应商的审计到中间体、成品的质量评价，从药品的放行到出现紧急情况时的药品召回，从生产过程的监控到企业的自检，质量管理活动已经渗透到企业管理活动的方方面面。正因为如此，药品生产企业的质量管理活动是一个复杂的系统工程，而在GMP的框架下，设计、建立或优化操作层面的微观质量管理体系是做好药品生产企业质量管理的关键。由于受传统观念的影响，我国药品生产企业微观质量管理体系不完整，功能存在残缺，故本文拟就完善我国药品生产企业微观质量管理体系作一探讨。

1 问题的导入

国家食品药品监督管理局在其2009年GMP修订讨论征求意见稿中明确（第二章第一节第七、八、九条）：药品生产企业应建立并实施质量目标，将药品注册中有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发放的全过程中，确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品注册批准或规定的要求和质量标准，并避免让患者承受安全、疗效和质量的风险。企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，各部门不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。企业必须建立涵盖GMP和质量控制（QC）的全面的质量保证（QA）系统，应以完整的文件形式明确规定质量保证系统，并监控其有效性。相比1998年版GMP有关质量管理方面的标准要求，2009年版GMP内容更加丰富和完整，质量管理活动渗透到产品设计、生产、物控、质量控制与工程维护工作的方方面面，归纳如表1所示[1]。

表1 药品生产企业微观质量管理活动所涉及的方面Tab 1 Every respect of microscopic quality management system of drug manufacturers

从表1不难看出，对于药品生产企业而言，一个产品从设计到销售虽然是分4个阶段完成，但这4个阶段直接的衔接应当是没有缝隙的。对于企业的质量管理而言，作为一个管理体系，它是4个阶段中各质量相关方质量管理活动的有机组合，是一个跨越多阶段的“过程”，而大生产阶段的质量是这个整体过程的“产出”，是整个体系关注的核心。保证大生产阶段的质量是体系运作的目标，而实现这个目标，需要有一个“结构完整、功能完全、运作完善”的企业“微观”的质量管理体系。

2 对微观质量管理体系结构与功能的研究

对于药品生产企业，微观质量管理体系结构与功能应涉及以下4个方面：其一，对“工作过程”实况和各个阶段产品质量进行监测的系统；其二，对“工作过程”可能出现的偏差进行纠正和采取预防措施的系统；其三，对“工作质量”与“产品质量”根据必要的评估与论证，作出“改进”的变更管理系统；其四，对“工作质量”与“产品质量”的管理活动进行全面审查的系统。

2.1 监测系统功能

从表1不难看出，就各个阶段或分阶段的质量管理目标而言，各个阶段“过程”的实施都有预期的质量结果产出，最终产品质量则是这些“过程”综合作用的结果。这些“过程”既包括直接实现产品的工艺过程本身，也包括除此之外从药品设计到产品售后的各项相关工作。监测系统的功能就是对“工作过程”和产品质量进行测量，考查过程或系统是否处于“受控状态”，即是否有稳定的工作过程和符合预期标准的稳定的产出，如果发现有偏离标准的趋势，要及时进行纠正；如果发现出现实际的偏差要进行严格的记录并报告，发现需要改进之处，为持续改进作准备。

2.2 偏差防控系统功能

一般来说，狭义的偏差就是指“工作过程”和产品质量与规定的标准不符合，而广义的偏差还包括顾客的投诉、产品退回、产品召回等。偏差防控系统是直接实现质量和质量体系改进的管理系统，其基本功能由2套存在联系的反馈机制来驱动，即后馈环机制和前馈环机制。后馈环机制通过对“工作过程”和产品质量出现的偏差进行调查和纠正，来改善管理、改进工艺，达到提高产品质量的目的；而前馈环机制则通过控制发生偏差的的诱因来避免质量问题的发生，从而提高产品质量。有时，这2个机制互为因果，彼此对应。

2.3 变更系统功能

从表1看出，在质量体系所涉及的工作流程和具体的活动中，偏差的纠正和质量管理工作的改进都会导致变更的发生。这里的变更不同于注册程序中的变更，它指药品生产企业质量体系内部发生的一切与质量直接相关或潜在相关内容的变更，但这些变更有可能会导致注册程序中的变更。如果从注册程序的角度来考虑，在“设计空间”内的变化不能算作变更；但是从药品质量体系内的角度来看，所有的变更都应该纳入变更系统。这个系统的功能就是对在质量体系所涉及的工作流程和具体的活动中出现的变更进行评估、分类，必要时进行变更验证，对所涉及到的工作标准和产品标准进行的修订提出建议。

2.4 质量审核系统功能

质量管理活动可以分阶段、分层面、分系统进行，但整个工作却是一个完整的“无缝”体系。质量体系由人员、硬件和相应的软件组成，但“人”是决定因素，质量管理体系中“人”的参与、沟通程度决定了这个体系运转的效率。质量回顾（也可以称为质量审核，但质量回顾一般指的是内部质量审核，不包括外部质量审核）的概念来源于ISO9000，是指质量管理部门对质量管理体系进行审查以评价它的有效性，这个回顾可以是定期的，也可以不定期，其包括GMP自检。这个体系运行的效率，也取决于企业负责人支持力度和参与程度。

3 对微观质量管理体系运作的研究

药品生产企业微观质量管理体系的运作效率取决于以下3个方面：其一，该体系参与人员对工作目标与内容的认识程度；其二，整个体系受控的程度；其三，持续改进的程度。

3.1 微观质量管理体系运作的基本工具

工具一：稳定有序的信息（文件或软件）管理。根据质量管理的基本原则，产出的质量及其稳定性取决于输入和“工作过程”的稳定性。如前所述，药品生产企业质量体系内的“工作过程”包括参与体系运作的各相关方的一切与质量有关的活动，而且上个环节输入和“工作过程”稳定性的程度决定了下个环节输入和“工作过程”稳定性的边界。因此，从药品设计阶段开始，就要对输入和“工作过程”进行严格的GMP管理，这个工作最直观的体现就是GMP信息管理。要使最终的产出质量变得稳定，应当从药品设计这个生产“过程”的“源头”开始实行严格的GMP管理，而不是仅仅在大生产阶段才实行。

工具二：基于GMP的质量风险管理。质量风险管理主张按照风险的程度分配有限的质量管理的资源，以期增强质量管理的针对性。有关风险管理的理念与工具由于其实用性强受到发达国家的重视，人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）专门为此发布了指南Q9，我国在新版的GMP讨论稿中也增加了有关内容。“受控状态”并非零风险状态，而是指风险发生的可能性和损害程度处于可接受的水平，风险管理及其分析工具可以有针对性地、有效地帮助实现对“过程”和产出的监测和控制。由于风险管理识别出某个质量风险后，如果经评估认为发生概率或者损害程度不可接受，则必须改进系统以降低该风险，因此也能有效地提高变更与审查系统的工作效率，实现持续改进。

3.2 监测系统的运作

综合运用上述2种管理工具，根据表1，在药品设计和工艺模拟阶段，这个系统控制的主要工作是：识别并确定物料、中间产品、成品、设备和设备系统、加工过程需要进行监测与控制的特性或参数，然后确定这些特性或参数的监测手段和控制标准。在大生产阶段，对确定好的特性或参数的监测手段和控制标准进行进一步的分析与确认，得出产出系统处于“受控状态”的标准，同时为纠正和预防措施系统的反馈控制和前馈控制提供依据。一些情况可以直接体现相关方质量体系的运作结果，相关方应将之作为对质量的反馈而将其纳入监测体系，这些事项有：客户投诉、产品拒收、不符合质量体系要求的事项、召回、偏差、质量审计的结论等。真实而有丰富的监测数据和信息，可以有效提高工艺验证的合理性。

3.3 偏差防控系统的运作

无论是使用反馈控制还是前馈控制，都需通过对偏差的监测与纠正来确定改进点。此外，一些结论可以直接指出改进点，一般包括：监测“过程”实施效果和产品质量的系统在对其所获得信息和数据进行趋势分析的基础上得出的结论；客户、第三方或政府部门对机构质量体系的审计结果以及自检结果。在偏差调查过程中，应贯彻风险管理的原则，按照风险的程度来分配管理资源，这样一方面可以实现过程的改进和产品质量的提高，另一方面可以加深操作员工对工作内容的理解。值得注意的是，并不是只在大生产时才发挥纠正和预防措施系统的作用，在药品设计、工艺模拟等全“过程”都要发挥这个系统的作用[2]。

3.4 变更系统的运作

对于药品生产企业质量体系所涉及任何相关方，都应该建立完整的变更管理机制，以保证实施变更能够达到预期的效果，可以实现持续改进，而不会发生“有害的、非预期的结果”破坏“受控状态”。变更系统在运作时，变更管理组织的参与人员应来自变更牵涉到的各个部门，并且具备良好的资质，以保证合理、全面地评估变更提议和评价变更实施效果。对变更提议进行评估时应贯彻质量风险管理的原则，变更实施之后要考察评价其效果。评估变更时要考虑法律法规的要求，如果需要变更注册时，还应及时与政府监管部门协调，做好与变更相关的文件管理工作，确保其真实、可信和可追溯[3]。

3.5 质量审核系统的运作

“领导参与”是质量管理的重要原则之一。发达国家和地区的GMP都对相关方领导的质量角色作出明文规定，ICH Q10用大量篇幅对相关方领导者的质量职责作出了说明。我国新版GMP讨论稿也作了说明。这个系统运作应起到3个方面的作用：促成有效沟通；进行有效的回顾和自检；根据风险分析合理分配质量管理资源。因此，这个系统要建立书面的、详细的沟通规程并付诸实施，以保证质量管理体系相关人员尤其是各级领导层及时得知质量事件相关信息，并进行有效的沟通，对质量回顾、自检和各方组织的质量审计结果和随后的整改情况予以关注，督促开展整改工作并审核整改成效；保证组织可以获得足够的处理质量事务所需的资源，并对其进行合理配置。

4 药品生产企业微观质量管理体系改进的思路

4.1 微观质量管理理念的改进

受GMP具体条文的影响，我国药品生产企业在进行质量管理系统布局或设计时，会按照GMP的要求进行，如把质量管理组织与生产管理组织分开。有的企业还把质量管理组织与质量控制组织分开，并按GMP要求，进行责任和权力的区分，明确了质量管理组织的责任。这样的做法本身没有问题，但是是非常肤浅的，没有能够体现质量管理规律的内涵，最终也不能很好地实施GMP。微观质量管理体系与其功能的完善，使得质量管理的基本理念与法则能具体应用到药品生产与质量管理活动中，使得药品生产与质量管理向更深的层次发展，并体现以下2个方面：第一，将GMP管理向药品生产的上游，也就是向药品设计、生产模拟、原辅材料的生产扩展，乃至向整个药品生命周期扩展，为GMP真正有效实施奠定了基础；第二，更新了传统的微观质量管理理念，将过去的质量管理活动从单纯的质量检验、文件的制定等事务性工作中解脱出来，站在一个新的高度审视质量管理。

4.2 微观质量管理组织构建

通过以上分析不难看出，药品生产企业微观质量管理组织的构建与完善应该把质量管理组织各个功能作为部门职能分工的依据，也就是说，把质量管理的职责按4个系统功能进行归类，详见表2。

表2 药品生产企业微观质量管理组织4个系统职责划分Tab 2 The four functions of microscopic quality management system of drug manufacturers

如果按照表2进行质量管理功能划分，质量管理部门就可以打破传统意义上的职能划分，形成具体的4个子部门，即监测部门、偏差控制部门、变更控制部门和质量审核部门。当然考虑到一些企业的实际情况，偏差控制部门和变更控制部门可以合并成1个部门，但其他部门必须保持相对独立，这样可以形成功能齐全，既相互支持又相互监督的管理机制。

5 结语

当前世界质量管理已经从手工者的质量管理阶段、检验者的质量管理阶段、基于统计学的质量管理阶段、全面质量管理阶段，向着全面质量管理标准化的阶段发展，而由于受社会经济发展等综合因素的影响，我国质量管理发展经历了发展比较充分的手工者质量管理阶段、不成熟的检验者的质量管理阶段，跨越了基于统计学的质量管理阶段、全面质量管理阶段，直接进入全面质量管理的标准化阶段。由于跨阶段的发展，也带来了许多弊端，最主要的问题就是，对全面质量管理以及全面质量管理的标准化管理的精神实质认识不深刻，不但在质量管理工作中不能很好地实施GMP，而且对现代质量管理思想和手段从心理和行动上进行排斥，这就导致了企业质量管理始终处于比较低级的水平，产品质量也不可能提高。质量管理的含义非常广泛，但对于我国药品生产企业应该从微观质量入手，提高狭义上的质量管理水平，在此基础上全面提高企业质量管理水平。

[1] 王素敏，梁 毅.制药质量体系解析[J].中国医药技术经济与管理，2009，3（3）：49.

[2] 胡谦谦，梁 毅.药品生产OOS调查[J].食品与药品，2008，10（4）：70.

[3] 季 军，杨少伟.偏差调查和变更控制在质量体系中的重要作用[J].医药工程设计，2008，29（4）：41.

Improvement of Microscopic Quality Management System in Drug Manufacturers

LIANG Yi（School of International Pharmaceutical Business，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China）

OBJECTIVE：To introduce the concept of modern quality management，and to establish and perfect the microscopic quality management system and its function.METHODS：The function and structure of microscopic quality management system of drug manufacturers were analyzed to discuss the operation model and the function of every quality factor.RESULTS&CONCLUSIONS：Imperfect microscopic quality management system and function defects of drug manufacturers were due to the impact of the traditional concept.The microscopic quality management system must be improved in respect of monitoring system，bias prevention and control system，alteration system，quality review system.

Drug manufacturers；Microscopic quality management system；Quality management；GMP

F273；F763

C

1001-0408（2010）45-4225-03

＊副教授，硕士研究生导师。研究方向：药品质量管理与监督。电话：025-86185038。E-mail：ly606@sohu.com

2010-05-18

2010-10-14）