哌醋甲酯治疗前后注意缺陷多动障碍儿童语义工作记忆功能MRI研究

卢又燃耿道颖赵志民杜亚松

注意缺陷多动障碍(ADHD)指的是智力正常或基本正常的儿童,但存在着与实际年龄不相符合的注意困难、活动过度、易冲动等特点,由Still于1902年首先系统描述,100多年来,有关该病的名称已超过25种,1994年美国精神障碍诊断统计手册第4版(DSM-IV)把它命名为ADHD[1]。临床上主要采用神经行为学量表对其进行诊断和治疗效果评估,由于功能MRI(fMRI)在研究脑功能时具有高分辨率和精确性,同时具有非侵袭性、不需注射对比剂的特点,用于研究ADHD儿童脑功能具有其优势,本研究将就经哌醋甲酯治疗前后的注意缺陷型ADHD患儿执行工作记忆任务的脑功能区激活特点进行研究。

方 法

1.实验对象

图2 N-BACK任务模式图

ADHD组儿童6例,男性4例,女性2例,年龄10～ 15岁,平均年龄12.50±1.87岁,符合DSM-IV诊断标准,所有被试者在接受关于这项协议解释时都同意参加此项研究,这项研究得到复旦大学伦理委员会同意。所有被试者均为右利手,同时排除既往或现存有精神系统疾病或DSM-IV轴I精神障碍、精神发育迟缓、存在有学习障碍、语言障碍或家族中有ADHD病史或其他精神疾病史,其中ADHD儿童均符合DSM-IV“注意缺陷多动障碍”诊断标准,且Conners简明症状问卷分高于15分。

2.研究方法

工作记忆的测试方法选用N-BACK[2]的语义工作记忆任务,测试任务按照区组(BLOCK)设计(图1)。即每个被试者须完成2组倒退N计数 (NBACK)工作记忆任务,此任务由 0-BACK、1-BACK和2-BACK任务组成,其中0-BACK为与刺激任务相对应的基线任务,而刺激任务1-BACK和2-BACK紧跟0-BACK之后出现,所有的0～2-BACK均由随机出现的字母组成(图2)。

每个N-BACK任务由M atlab语言程序软件编写,原则上0～2-BACK分别出现5次符合该NBACK任务要求的结果,正常对照组和ADHD组采用区组模式为0-1-0-2-0-1-0-2,共8个时相,0、1、2-BACK各自模块的字母排列顺序均不相同,每一组任务时长为288s,并且与MR扫描同步时间误差＜1s(图3)。检查任务采用视觉呈现的方式,通过1台电脑控制的投影仪把测试任务内容投影到位于被试者脚侧的白色幕布上,被试者通过位于MRI头部线圈的反光镜可以清晰地看到幕布上出现的测试任务,近视或远视者佩戴特制眼镜予以校正。每个被试者在fMRI扫描前均进行N-BACK检查任务进行辅导,使被试者对测试任务模式熟悉,训练时选用同正式fMRI扫描同样的刺激模式,但选取的字母排列顺序与正式测试内容均不相同。

ADHD患儿以往未进行任何药物治疗,治疗前后分别进行fMRI检查,第二次检查与前一次相隔2～4周,第二次且在口服哌醋甲酯(0.2～0.3mg/kg)3h内检查。fMRI检查方法同第一部分,其中1-BACK和2-BACK出现正确反应的次数同治疗前,但是所选择的字母排列顺序与治疗前不同,并且1-BACK和2-BACK之间字母顺序亦不相同。

3.fMRI扫描过程和扫描序列参数

所有检查均在复旦大学附属华山医院放射科进行,使用GE 3.0 T Signa VH/I超导型实时成像全身M R机,8通道头部线圈并配软海绵垫及固定带限制头的移动。首先进行定位扫描,选取矢状面图像进行定位,使用快速自旋回波序列(FSE)采集T1WI横断面解剖图像,TR 500ms,TE 35m s,层厚3mm,间距0.5mm,从颅顶到颅底扫描共30层,视野(FOV)240 mm×240mm,矩阵256×256,激励次数(Nex)1。fMRIT2＊(BOLD)扫描拷贝T1WI横断面定位图进行定位,扫描选用梯度-平面回波成像序列(GRE-EPI),TR 2999ms,TE35m s,层厚 3mm,层距 0.5mm,FOV 240mm ×240mm,矩阵 64×64,Nex 1,每名被试者每次均进行功能扫描2次。最后进行3D-SPGR(三维破坏性稳态梯度回波)序列行横断面扫描全脑解剖结构图像,选用扫描参数TR117ms,TE5m s,翻转时间 (TI)400ms,倾斜角 (Flip ang le)20°,层厚1.6mm,层距0mm,FOV 240mm×240 mm,矩阵256×256。

4.图像后处理及分析

所有fMRI数据采集后,在PC机上采用AFN I软件包进行后处理:头动矫正、功能像与结构像(FSE及SPGR)对齐,空间标准化、体素(voxel)大小重新采样(re-sample,3mm×3mm×3mm)与空间平滑(FWHM 5mm)。AFN I采用多元回归方法统计设计模板与刺激信号之间的相关性产生统计参数图,根据相关性的大小自动附加伪彩。本研究选用相关置信水平P=0.001,统计参数图叠加于解剖结构图上进行分析。

5.统计学方法

采用SPSS12建立数据库和分析。比较ADHD组治疗前后兴趣区激活像素的变化,治疗前后各兴趣脑区激活像素进行配对样本间均数t检验,显著性检验水准P=0.05。

结 果

1.行为学结果

6例ADHD患儿口服哌醋甲酯后,临床症状均有好转,同时其认知功能测定评分也较治疗前改善,Conners简明症状问卷结果显示ADHD患儿组治疗前多动指数平均为 15.86±6.28,治疗后平均为8.71±3.64,两者之间差异有统计学意义(t=4.078,P＜0.05)。而ADHD组共6名患儿治疗前后分别进行1组N-BACK测试,其中包括0-BACK、1-BACK 及2-BACK各 2次,每次0、1、2-BACK中各有5次正确反应。结果显示ADHD患儿治疗前后其在 1-BACK任务下准确率无明显差异,而在2-BACK任务下治疗后组准确率明显高于治疗前组,结果见表1。

2.脑激活情况

所有6例ADHD治疗前后的激活脑区按双侧额上回、额中回、额下回、顶上小叶、顶下小叶、颞叶、基底节、扣带回分别划定兴趣区(ROI),计算各自兴趣区的激活像素大小,摒弃其中体积 ＜197mm3(即连续4个像素的体积=3.75mm×3.75mm×3.5mm×4)的像素簇。分别对ADHD组治疗前后1和2-BACK任务下相应的RO I像素进行计数,比较他们之间激活像素的差异。ADHD治疗前后的N-BACK任务下,左侧的额中回、左额下回、顶上小叶、顶下小叶,双侧基底节及前扣带回和左侧颞叶等ROI治疗前后激活像素存在显著性差异,其中前扣带回、左侧颞叶仅在高负荷的2-BACK任务中存在有差异(表2,图3～6)。

表1 ADHD儿童N-BACK语义工作记忆行为学结果(每次任务各60次)

图3 ADHD儿童治疗前2-BACK脑激活图(轴位)。

表2 ADHD儿童治疗前后有差异的脑区

讨 论

ADHD是常见的儿童发育性精神疾病,患者产生注意力缺陷、多动和易冲动等症状,同时伴有学习、理解、记忆等高级认知功能障碍,对患者和其家庭以及社会带来影响,根据遗传学、神经影像学及临床研究认为ADHD脑内多巴胺类递质浓度异常,而促多巴胺递质释放类药物能够增加患儿的注意力、认知能力、短期记忆等高级认知功能,从而提高患儿的学习成绩[3]。哌醋甲酯(methy lphenidate)是目前治疗ADHD的首选药物,它能够抑制突触对单胺多巴胺和去甲肾上腺的重吸收,使脑内单胺类递质浓度增加,具有中枢兴奋作用。

常规剂量哌醋甲酯对ADHD具有良好的治疗效果,可以改善ADHD患者在抑制反应任务测试的成绩[4];M ehta等[5]在对 9.5～13.5岁年龄段的ADHD儿童与正常对照组儿童的哌醋甲酯和安慰剂双盲研究中,显示出常规剂量的哌醋甲酯在提高ADHD儿童注意力同时,能够提高ADHD儿童的空间工作记忆任务成绩,并且进一步指出这是由于哌醋甲酯改善了ADHD患儿前额叶-纹状体通路的功能,Shafritz等[6]研究结果也证明了这一点;但Jakala等[7]研究认为小剂量哌醋甲酯会削弱ADHD空间工作记忆能力,而大剂量则可以增加这种功能。作者分析其机制是由于低剂量哌醋甲酯选择性作用于突触前受体其结果导致其递质释放受到抑制,而大剂量哌醋甲酯却作用于突触后受体,抑制已释放递质的重吸收,结果提高了突触中递质的浓度。

本研究利用MRI来研究哌醋甲酯的作用效果时,必须要考虑到药物可能对BOLD信号产生的影响,由于哌醋甲酯增加了脑内单胺类递质的浓度,可能会引起全脑或局部脑血流灌注改变,从而引起脑内神经血管级联反应,改变局部血管内脱氧血红蛋白的浓度,对BOLD信号产生干扰, Dodds等[8]发现在不同的认知任务中哌醋甲酯会产生不同的BOLD效应,而这决定于认知任务的子进程的特性。Rao等[9]让被试者按照0.2～0.4mg/kg常规药物剂量服用哌醋甲酯后进行运动fMRI检查,发现其BOLD信号与服药前并无明显差异,说明在此剂量水平上可控制哌醋甲酯对BOLD信号的影响。本研究参照其剂量水平选用口服剂量水平0.2～0.4mg/kg。本研究中ADHD患儿治疗后测试其认知成绩及行为学测试结果都显示较治疗前明显改善,说明研究中所选用的哌醋甲酯剂量水平对ADHD儿童治疗效果是肯定的。

本研究发现,ADHD儿童工作记忆的功能区(包括双侧前额叶、顶叶)的激活像素在治疗后比治疗前高,这与文献报道也是符合的[9]。而前额叶在工作记忆任务中被认为发挥了监控和执行处理作用,同时左侧额中回、额下回和左侧的顶叶下部区域在非空间的语义工作记忆中发挥主要作用。大量试验也证明[10],在情绪兴奋情况下儿茶酚胺类递质对事件的记忆存储有增强作用,同时能调节许多不利条件下的记忆。说明哌醋甲酯治疗机制是增加脑内多巴胺递质的浓度,从而增加了ADHD患儿对工作记忆任务反应处理的能力。

而Vaidya等[11]的结果也显示出哌醋甲酯增加ADHD儿童在测试持续注意力控制任务时前额叶和纹状体激活。Lou等[12]使用SPECT显示哌醋甲酯能增加纹状体的血流。本研究中发现在高负荷的2-BACK语义工作记忆任务中,除了相关的工作记忆功能区激活增多外,同时双侧基底节和前扣带回激活也增加,后两者在注意力和抑制研究中已被证明是执行抑制功能的重要部位,同时认为ADHD存在有前额叶-纹状体的功能缺陷,而哌醋甲酯可增强其功能低下的功能区激活,同时这种激活改变与临床认知功能测试成绩的提高也是一致的,说明两者之间存在有一定的相关性。

从上研究可以得出哌醋甲酯在提高ADHD工作记忆区激活的同时增加了其抑制功能区的激活,但是工作记忆功能的改善是哌醋甲酯直接作用的结果还是间接通过改善抑制功能得到的,目前还没有明确的定论,我们考虑两种机制都有存在的可能性,由于大脑是一个广泛联系的功能体,各个脑区存在相互联系,注意、抑制作为基本的执行功能同时也必然同工作记忆之间存在联系,他们之间的确切关系有待进一步进行研究。

phMRI[13,14]是一项基于fMRI的BOLD机制来研究脑递质(如多巴胺、乙酰胆碱、GABA、谷氨酸和5-HT等)的技术,具有无创性、高空间-时间分辨率,已经成为研究ADHD[15]、抑郁症、精神分裂症(schizophrenia)等精神疾病有效的精神药理学无创伤性的研究工具,它将增加我们对于与大脑递质相关的神经认知系统的认识以及多种认知功能相互之间的交互作用,同时揭示出与疾病相关的遗传学基础、神经生理机制,以及更好地解释其临床症状和表现,为准确诊断和治疗提供更直观、科学的证据。