前列地尔对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛治疗价值的实验研究

包头医学院第一附属医院（014010）王伟志 辛百龙 张春阳 侯丽凤 赵志军 苏里

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）后导致脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）发生组织学的变化包括内膜增生、弹性内板蛇形皱缩屈曲、血管腔狭窄及血管壁肥厚。自发性蛛网膜下腔出血，是由于多种原因使血液流入颅内或椎管内的蛛网膜下腔所引起的综合征，引起SAH的原因很多，主要是动脉瘤、脑血管畸形、高血压动脉硬化、烟雾病、肿瘤等[1]。目前，临床上仍缺乏有效缓解和改善CVS的治疗方法[2][3]。CVS按发生时期可分为早发性CVS和迟发性CVS，即急性CVS和慢性CVS[4]。急性CVS常发生在蛛网膜下腔出血后2天内，慢性CVS发生在蛛网膜下腔出血2天以后，至第7天左右血管痉挛最明显，可引起严重脑缺血和迟发性神经功能障碍[5]。由于临床很难对蛛网膜下腔出血后CVS及脑组织病理变化进行活体实验研究，而临床尸检提供的资料又极为有限，动物模型便成为研究CVS的主要手段之一。本研究通过动物实验观察平滑肌松弛剂前列地尔对蛛网膜下腔出血后引起脑血管痉挛脑血管器质性变化的抑制效果。

1 材料与方法

1.1 材料 健康成兔28只，体重2.4～3.3kg，雌雄不计，分为假手术对照组（4只）、蛛网膜出血组（SAH组，10只）、蛛网膜下腔出血后药物（前列地尔）治疗组（14只）。前列地尔是一种平滑肌松弛剂，抑制血小板聚集和血栓素A2（TXA2）的生成，防止血栓形成；增强红细胞的变形能力，使红细胞的通透能力增强，有效改善微循环；在神经内科用于治疗迟发性脑缺血的预防。

1.2 方法 兔肌内注射戊巴比妥钠10mg/kg，全身麻醉，摘除右眼球，暴露视神经，于其内上方微型骨钻开骨窗4mm左右，切开硬脑膜，在右大脑中动脉（MCA）起始段用小注射针头刺破使之出血，制成SAH模型。将该兔回笼饲养2周，第14天处死，开颅解剖出右MCA起始段，标本固定后常规标本制作HE染色及铅一铀双染色，然后进行光镜及电镜组织学检查摄片。光镜相片（×400）MCA横断面计算出血管内径（长径+短径的平均值）及血管壁的厚度（横断面8等分后测定值的平均值）。电镜（×1200-2000）观察MCA内膜及中膜器质性变化。前列地尔治疗组（0.2ug/kg·d）静脉缓慢推注，qd，术后第14天处死。同法制成标本，光镜及电镜观察摄片，算出MCA横断面血管内径和厚度。再对照组、SAH组及前列地尔治疗组三组进行对比。

附图1 对照组MCA（×400）

附图2 蛛网膜下腔出血组(×400)

附图3 药物（前列地尔）治疗组(×400)

附图4 对照组MCA(×1200)

附图5 蛛网膜下腔出血组（×1200）

附图6 出血后药物治疗组（×1200）

2 结果

2.1光镜观察病理学改变 SAH组中可见MCA横断面内皮细胞受到内弹力膜皱褶挤压，为内皮脱落，平滑肌细胞空泡样变，核轮廓模糊，内弹板屈曲、血管腔狭窄、血管壁肥厚。而前列地尔治疗组与SAH组比较，上述血管的器质性变化得到明显抑制。见附图1～3。

2.2 电镜观察病理学改变 在SAH组中可看到平滑肌间叶细胞的增殖，细胞间隙的扩大，内弹性板的蛇行屈曲呈锯齿样变，中膜平滑肌细胞的变形坏死及纤维化，平滑肌细胞空泡样变或碎裂，细胞器消失，核染色不均，肌间隙增宽，并有红细胞侵入，壁内出血，在显著缩窄的血管中层含有大量成纤维细胞 ，血小板附着，外膜中神经纤维肿胀结构模糊。前列地尔治疗组与SAH组相比，只存在轻度的弹性内板的屈曲，内皮细胞紧密连接大部分存在，无内弹力膜断裂，平滑肌细胞轻微空泡样变，细胞器存在，肌间隙中无红细胞侵入。见附图4～6。

2.3血管内径变化 SAH组血管内径明显减小。而前列地尔治疗组血管内径只存在少许变化（见附表1）。

2.4 血管壁厚度变化 作为同一标本MCA横断面壁的厚度，以对照组为基准，与对照组相比，SAH组壁的厚度增加，而前列地尔治疗组只有少许变化（见附表2）。

2 讨论

本研究所制成的SAH是兔脑底主要动脉之一，MCA被直接刺破后的出血与临床的SAH非常相似，这样作为SAH的模型所得数据与临床非常接近。一些研究结果证明，SAH后的CVS是由脑血管壁所发生的一系列病理变化所造成的血管腔狭窄,并非是平滑肌细胞的主动性收缩。Kassel认为，蛛网膜下腔出血后（SAH）脑血管痉挛不是由于血管壁的增厚而是由于动脉的极度收缩或平滑肌不能弛缓造成的。Dumont等认为，炎症过程作为其中一种机制，参与了SAH后的脑血管痉挛的致病过程。

近年来，有关SAH后脑血管痉挛的研究已经将注意力集中在血管内皮的生理和病理生理过程。内皮完整对防止脑出血有重要意义，其功能障碍可能参与了脑血管痉挛的病理过程。SAH后脑血管病理学的改变包括内膜增生，弹性内板蛇行皱缩屈曲，血管腔狭窄，血管中层含有少量的成纤维细胞，平滑肌细胞的增殖，中膜平滑肌细胞的变性坏死及纤维化。SAH后血管平滑肌细胞间基质中的胶原纤维和弹性纤维增加，这些与血管弹性有关的组织含量不成比例的增加，使血管的顺应性降低，由此提出了SAH后脑血管超微结构改变的特征是“增生性病理”。

本研究所用药物前列地尔是平滑肌松弛剂，是人体各组织细胞均能合成的具有调节细胞功能作用的物质，作用广，活性强。其药理作用机制为：①直接作用于血管平滑肌，扩张血管，改善微循环；②抑制血小板聚集和血栓素A2（TXA2）的生成，防止血栓形成。前列地尔是一种较温和的血小板聚集抑制剂, 通过抑制血小板释放血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2）起作用；③增加红细胞的变形能力，使红细胞的通透能力增强，有效改善微循环；④减少自由基的生成，抑制了再灌注时自由基引发的脂质过氧化反应，防止组织损伤；⑤保护细胞膜和溶酶体膜，对内质网和线粒体膜也有保护作用，对免疫性损伤有一定的抑制作用；⑥抑制脱氧皮质酮或脱氧皮质酮与促肾上腺皮质激素刺激的平滑肌细胞有丝分裂的活性，从而抑制了平滑肌细胞的增殖，防止了动脉硬化。

前列地尔治疗脑血管疾病，防治蛛膜下腔出血后脑血管痉挛，具有扩张血管、抑制血小板聚集、抑制血栓烷A2 形成，保护血管内皮细胞等多种生理作用，它能特异性地作用于缺血局部，明显扩张病变后狭窄的血管，改善脑组织缺氧状况。SAH后血管中膜的平滑肌细胞受细胞外质的牵引引起收缩是脑血管痉挛的主要原因之一，应用前列地尔缓解了平滑肌的紧张度，也适当地提高和增加了血容量，使细胞外对平滑肌细胞牵拉作用减小，扩大了血管内径，脑循环改善，脑血管痉挛缓解。因此，应用前列地尔对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛具有良好的缓解作用。

附表1 血管内径变化（%）

附表2 血管壁厚度变化（%）