“BFS”技术在输液工艺的应用

2010-09-28杨春文

化工与医药工程 2010年5期

关键词：塑料颗粒灌装无菌

杨春文

（第一三共制药（北京）有限公司，北京 100176）

“BFS”技术在输液工艺的应用

杨春文

（第一三共制药（北京）有限公司，北京 100176）

介绍了BFS技术的成型原理，以及对其使用环境、相关配套设施的要求，对其使用的药用塑料颗粒的要求。根据BFS技术目前国内应用的状况，有针对性地阐述了如下内容：选型设计、设备验证、人员培训、运行维护等。根据应用BFS技术的实践，总结了BFS设备工艺较常见的异常及处理方法。

注射剂；塑料包装；塑料颗粒；验证；培训；应用；运行与维护

Abstract:The principle of BFS technique and the requirements of its application environment, the related facilities and pharmaceutical used plastic particles were introduced in this article. Based on the practice of using BFS, the abnormal phenomenon commonly appeared in BFS process and equipment and the treatment methods were summarized.

Keywords:injection agent; plastic packing; plastic particle; validation; training; application; performance and maintenance

1 概述

注射剂的内包装，分为玻璃瓶包装、塑料袋包装以及塑料瓶包装。塑料瓶包装工艺又可分为二步法和一步法。二步法：制瓶与灌装工艺是通过不同的设备实现的；一步法：制瓶、灌装、封口，三个工作能在一台设备上完成，这即是BFS ( Blow/Fill/ SeaI )技术，也叫做“三合一”技术。BFS的显著优势就是：最大限度地避免操作人员对无菌生产的干扰，提供了更高的无菌级别保障；同时采取紧凑的模块化的安装，使得洁净厂房的面积大大减小。采取隔离等技术，降低了其安装环境的级别。通过电脑、PLC等控制方式，可实现高度的自动化生产；并可与其上下游的生产系统全面联结，以实现多个生产系统的自动、联动运行。BFS的上述特性,越来越被业内人士认可，该技术的应用也在不断地得到制药行业的重视，在欧盟现行版GMP及中国2010版GMP(征求意见稿)中，对BFS技术及其规范应用开始有了专门章节的描述。BFS技术生产的药品容器，又分为安瓿瓶和输液瓶。其中，输液生产是风险最大，技术标准最高，最为复杂的工艺。

BFS技术是上世纪60年代前后问世，1983年进入中国。由于该技术复杂，用户消化的难度很大，又由于该技术很“年轻”，仍处在不断地创新与完善阶段；同时，与之相关的法规也在不断地完善；那么随之而来的新的课题也在不断地出现。这些课题常常是世界性课题，在中国解决起来可能难度更大一些。因为，我们还没能更好地把握这项技术，我们的有些法规条款，可能还是来自不同国度的“舶来品”。本人与BFS较直接的接触已有10余年，在其应用上有一些领悟，愿与同行分享。

2 BFS装备的性能与要求的条件

2.1 BFS制造的产品特征

BFS技术是一种无菌灌装技术，机器以单一工序在无菌状态下完成塑料容器的整个吹塑成型、灌装、封口过程。也就是说：自BFS系统外部,向BFS装备内提供合格药液和塑料颗粒，在BFS装备的出口，就能够造出灌封好的、药液合格的塑料瓶包装产品。这一技术与二步法相比：无须单独制瓶及空瓶的存放，无菌保证性更强。与传统的玻璃瓶技术相比：无需对瓶与胶塞的清洗、灭菌，节约水汽和能源；减少人为因素。且BFS装备制瓶所使用的PP、PE材料，内在质量高，且稳定可靠，更适宜做药品的包装。表1即为玻璃瓶包装产品与BFS制造的塑料瓶包装产品的对照。

表1 BFS塑料瓶产品与玻璃瓶产品对照表

2.2 BFS技术的成型与无菌保障原理

2.2.1 BFS的核心系统

图1为BFS整个灌装过程，其整个过程在10 s左右完成。在这个过程中，计算机系统的实时监控，塑料颗粒在170～200℃条件下熔化，被吹塑成型；无菌空气充实在容器内，笼罩在容器上口；确保瓶子成型良好的同时也保证了产品的无菌性、产品装量的稳定性。

图1 BFS灌装过程

2.2.2 BFS灌装前的无菌准备

BFS设备在灌装前，能保证药液经过的相关路线在C/CIP（清洗灭菌）后达到清洗标准、达到F0值大于等于12，并且系统始终处于正压状态。出现异常，及时报警提示并锁定运行程序，避免了在外界污染的条件下，程序继续向下一步运行。

2.2.3 BFS本身的相关系统

为保证BFS装备能够达到其核心功能，需要有不同的辅助系统支援。如：水、电、汽、油以及颗粒、药液的供给等，同样实施实时监控。

2.2.4 由于本篇介绍的是BFS在输液工艺生产的应用，所以，在BFS的下游必须连接一套焊盖系统。这套系统，可通过机械、电气、通讯等方式全面对接，能实现在同一台电脑服务器下控制。

2.3 BFS装备对环境及相关设施的要求

BFS的安装环境、辅助设施及前后工序配套设备符合GMP、药典等相关法规规定。概括来讲：BFS应安装在洁净区的C级或D级环境。本身自带的风淋系统要达到A级。与药液接触的阀门（隔膜阀）、管道器件（如：316L EP处理）、密封件等要达到食品级标准；应光滑、无脱落，易清洗灭菌，对药液无不良影响。

图2为BFS输液生产工艺的示意流程，配制送到BFS的药液要合格；焊盖效果要合格；产品进入灭菌机灭菌后，药液受热应均匀，灭菌效果达标，且瓶子、盖子无变形。（灭菌柜应进行热分布和热穿透验证。）

2.4 BFS使用的塑料颗粒

塑料颗粒是BFS达到其功能的关键因素之一。首先是食品药品级，一般讲，是美国FAD认可的，并能够通过吹塑制成瓶子的塑料颗粒。按照不同国家药包材的标准：制造出瓶子能耐高温，F0值≥8 (一般能承受108℃以上灭菌温度)；透光性要好，透光率≥55%。（后附相关法规）

目前，BFS较普遍使用塑料颗粒有PE（聚乙烯）和PP（聚丙烯）两种。其中LDPE：较高密度聚乙烯透明性好，表面硬度低，但软化点低。挤出吹塑法最常用。PP：聚丙烯，耐热性好（可耐热121℃），透明性好，强度高；但加工窗口窄，成型性较差，低温变脆，需要添加剂，有析出可能。从成型效果一般讲，熔体流动速率（MFI）越大，型胚自重下垂越大，成型的难度也越大。密度越大，则透光率越差。表2中列举的几种塑料颗粒，即是国际认可的食品药品级的塑料颗粒，也是BFS设备常用的塑料颗粒。

图2 BFS输液生产工艺的流程示意图

表2 国际认可的几种食品药品用塑料颗粒

3 BFS设备的应用

3.1 选型设计必须考虑的内容

（1）首先要考虑与药品相容、无析出、无毒性的塑料颗粒，且一定是符合药典和注册标准的塑料颗粒；并且具有良好成的型特性。

（2）根据选定的塑料颗粒，以及产品的规格、生产能力等因素，选择BFS设备的规格型号，以及其配套的焊盖系统。

（3）选择BFS的辅助系统，一般包括：供液系统、供风系统、真空系统、空压系统、水汽（PS、WFI）系统、冷却系统等。这是BFS能否正常出力的重要项目。

（4）选择BFS上下游的配套系统。包括配液及除菌系统；灌装品的灭菌装置，即灭菌柜；灯检方式；灌装品的检漏装置。

（5）根据产品的类型，选择BFS的安装环境：是C级环境，还是D级环境。

（6）设计之前，用户要根据本企业对BFS 的使用要求及相关法规，提出用户要求。还应考虑经济承受能力。如：购置费用，长期维护费用，自身产品的附加值大小等。设计初步完成后，要开始进行设计确认(Design Quali fi cation或DQ)。

3.2 BFS装备的验证与确认

（1）出厂前的验收（Factory Acceptance Test或FAT）。包括应用所选用塑料颗粒的成型效果，及相关的无菌保证相关实验的结果等。

（2）安装确认（Installation Quali fi cation或IQ），应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准；根据相关规范及设计要求，确认器件的材质，安装方式、措施；确认配套设施的相关参数。如：电气线缆、电压、稳压要求、流体的供应能力、压力、温度、管径、控制方式、材质要求等。

（3）运行确认（Operational Quali fi cation或OQ）应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准。通过OQ，判断设备运行中，供应条件应满足设计要求；在介质灌装实验中，达到良好成型、符合相应标准；并摸索到今后用于产品生产中的相关参数；制订或完善操作程序等文件。

（4）性能确认（Performance Quali fi cation或PQ），应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求。即在取得OQ实验成功后，根据产品的不同规格的标准，也可包括不同的塑料颗粒的应用，运用OQ成熟的运行参数，进行的整个生产线的运行实验，即模拟生产。以确认相关参数合理性、系统运行的稳定性、相关岗位联动的可靠性，操作人员的熟练程度等等。表3即为使用BFS某机型，通过OQ、PQ等实验而得到的部分数据。

（5）工艺验证（Process Validation或PV）,应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。也就是对表3中的相关参数标准的重现性验证。

表3 不同树脂运行参数及标准值确认表

（6）其他验证。如：清洗验证、过滤器的验证、环境验证、菌负荷验证、BI实验、培养基灌装等。

以上所有的确认、实验、验证，都是为确认BFS装备达到无菌灌装要求，产品能质量达到相关标准，生产能够稳定运行并达到设计能力所必不可少内容。

3.3 培训

上述如此复杂的技术与验证，一定离不开培训。由于BFS技术涉及到设备知识、塑料加工知识、药品生产相关知识等，培训要有针对性，不同工作的人员，不同的层面，应有不同的培训内容、不同的深度。从某种意义上讲，这必须是一项确实可行的培训、是收到真正效果的培训、是不断深入的培训。

首先，安装、调试、校验、验证，是最好的培训机会；参与它，就是在接受培训：学习操作，学习维修，学习异常的处理。考虑到输液药品生产的特殊性，在正式生产之前，还应反复地对BFS装备的现场人员至少应进行如下内容的培训：安全知识、GMP知识、卫生学知识、工艺规程知识等。

正确操作——运行稳定、质量更可靠；正确维修——减少故障、快速排除故障，确保BFS在正常的工作状态中。

3.4 BFS装备的运行与维护

3.4.1 确保BFS装备正常工作状态的应对措施

保证BFS系统在正常状态下，是确保产品质量、生产安全及生产稳定的前提。BFS装备很复杂，既在制造瓶子又在灌装产品。BFS按制造过程分类：一般有塑料颗粒输送装置、螺旋挤压机，模具、针头、管路系统等几大部分组成。如按系统来分，应包括：供液系统、供风系统、真空系统、空压系统、水汽（PS、WFI）系统、冷却系统、润滑系统、液压系统，控制系统（电脑、PLC、传感器等）等组成。系统复杂，要控制的内容很多，故障出现的几率相对多。需要把握关键，即以下内容：

（1）根据实验与验证的结果，制订相关的操作规程；生产中，严格执行操作程序。

（2）生产前应确认相关的验证是否实施并在有效期内。如：过滤器的验证、清洗验证、灌装品的菌负荷实验、BI实验、培养基灌装等。

（3）灌装前相关的条件确认。如：生产环境、生产用水、压缩空气、原辅料；C/SIP、系统正压状态、过滤器的除菌可靠性等。

（4）生产过程中的协调。 BFS技术本身已很复杂，并且与其上下游的设备、仪器等进行在线联动，产品在不同工序有着不同的重点判断内容。通过图2可知道：信息联络的重要性。一定要加强联络，要用文件将联络的方式、要求规范下来。

3.4.2 故障应对措施

前面已反复强调了BFS装备很复杂，且又与其他系统联动运行。BFS装备停产了，往往相当于大半个生产线停产了。影响很大，损失也会很大。

（1）建立应对措施（预案）。以预防性维修为主，包括定期维修与日常维修。要注意关键时刻的确认：如：维修后、长假后，都要进行运行确认。对于工艺异常，尤其是相对常见的瓶子成型问题，应有较完善的应对措施（预案），见表4。

表4 BFS设备工艺较常见的异常及处理汇总

（2）备品供应充足，备品质量可靠。尤其是与药品直接接触的、与塑料包材接触的部件的质量。

（3）采取“包机制”的管理方式或许更利于BFS的生产运行。工艺异常出现，有时很难判定是操作原因或是维修调试原因。实践证明，将维修与操作责任捆绑一起的包机制，是减少扯皮、确保稳定的有效措施。

(续表)

4 BFS应用的课题探讨

4.1 选择的工艺要满足法规的要求

目前，世界各国在法规方面的要求不完全一致。中国在这方面，越来越严格（或叫做越来越明确），且有些条款超过了欧美日。中国对注射剂生产的硬性指标其中包括如下内容：满足SAL≤10-6，F0值≥8；透光率≥55%。

目前，适应药品的塑料颗粒：近期出现的新PP可满足F0＞8；有可使透光率达到55%以上；但是，否可在某企业现有BFS设备上应用，是否满足与某些药品的相容性？还需验证。而满足上述条件的PE，应该属于在工业化实验中。对于现有的BFS生产工艺，有了符合新法规的PP或PE，应用前需要从新验证与包材的申请。对于尚未应用且正准备应用BFS技术的生产内工艺，一定要认真调研并确保符合这些规定。

确保产品满足质与量的要求，BFS很关键，但仅关注BFS是不够的。要做好上下游设备的配套，以及辅助设施的配套选择。