香菇多糖联合化疗腔内注射治疗恶性胸腔积液的Meta分析

田 鑫 王伟钢 贾立群 中日友好医院 国际医疗部（0009） 中日友好医院肿瘤科（0009）

香菇多糖联合化疗腔内注射治疗恶性胸腔积液的Meta分析

田 鑫1王伟钢1贾立群2
1 中日友好医院 国际医疗部（100029） 2 中日友好医院肿瘤科（100029）

目的 系统评价香菇多糖联合肿瘤化疗药物胸腔内灌注对恶性胸腔积液患者的临床疗效、生活质量、毒副反应的影响。方法 检索Pubmed、中文生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库等数据库，同时手检相关文献，以随机对照试验为研究对象，采用RevMan5.0软件进行Meta分析，采用优势比作为效应合并指标。结果 至2010年2月，共纳入18个研究1098例患者，香菇多糖联合化疗药物565例，单纯使用化疗药物533例。Meta分析显示香菇多糖联合化疗药方案比单纯化疗治疗恶性胸腔积液近期有效率更高（OR=3.48，95%CI 2.64～4.59，P＜0.05）。10个研究比较了生活质量，显示香菇多糖联合化疗药方案生活质量改善率更高（OR=3.27，95%CI 2.24～4.78，P＜0.05）。15个研究比较了毒副反应，显示香菇多糖联合化疗药方案比单纯化疗方案在胃肠道反应、骨髓抑制方面发生率更低（P＜0.05）。结论 香菇多糖联合化疗药方案较单纯使用化疗药更有效，并能提高患者生存质量、减少毒副反应。鉴于纳入的研究质量较低，有必要进行更多设计严谨的多中心、随机对照试验。

恶性胸腔积液；香菇多糖；随机对照试验；Meta分析

恶性胸腔积液（Malignancy pleural effusion,MPE）是由于恶性肿瘤胸腔转移或原发性胸腔恶性肿瘤所致。恶性胸腔积液生长迅速，临床症状常难以有效的控制，严重影响了病人的生存质量及生存期。胸腔内灌注是常见治疗方法之一。近年来报道香菇多糖（Lentinan，LNT）联合化疗药物胸腔内灌注治疗的研究颇多。但研究中对方法学的应用不够重视，临床试验的规范性不强，在一定程度上影响了研究结论的真实性和可信性。且大多为中、小样本研究，论证强度不足。本文应用Mete-analysis方法对采用香菇多糖联合化疗方案治疗恶性胸腔积液，并以同一化疗方案作对照的随机对照临床试验作分析，以研究它们联用对近期疗效、生存质量和毒副反应的影响。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trials,RCT），无论是否隐藏或采用盲法。

1.1.2 研究对象 入选标准为：①经细胞或病理或影像学确诊的恶性胸腔积液患者。②试验组和对照组之间的差别仅为联用中药与否。③同一临床试验发表的多篇文献作一项处理。④由多组病例构成的临床试验，只选择所需的两组。⑤未同时采用全身化疗、介入或放射治疗。⑥组间均衡性好，无论性别、年龄、分期、病理类型，均具有可比性。

1.1.3 干预措施 治疗组：胸腔内灌注香菇多糖与化疗药，对照组：单纯使用化疗药物，或安慰剂与化疗药物胸腔内注射。

1.1.4 测量指标 ①胸腔积液疗效：遵照Millar标准评价：完全缓解(CR)：胸腔积液完全消失，并至少维持4周以上；部分缓解(PR)：胸腔积液显著减少(＞50%)，并维持4周以上；无变化(NS)：胸腔积液仍持续或迅速产生，或胸腔积液量减少＜50%。以完全缓解加部分缓解(CR+PR)为有效指标来计算有效率。②毒副反应：按照WHO抗癌药急性与亚急性毒副反应分级标准。③生活质量：根据Kamofsky评分标准，Kamofsky评分提高＞10分为改善，Kamofsky评分降低≥10分为下降，Kamofsky评分变化≤10分为稳定。

1.2 排除标准 非随机研究；观察性研究；综述；研究对象不符合纳人标准等。

1.3 检索策略

1.3.1 检索词 英文：Lentinan；Malignant pleural effusion等。中文：香菇多糖；恶性胸腔积液；恶性胸水；癌性胸水；癌性胸腔积液等。

1.3.2 数据库 计算机检索Pubmed(1969～2010年2月)、中文生物医学文献数据库CBM（1978～2010年2月），中国期刊全文数据库（1979～2010年2月）、中文科技期刊数据库（1989～2010年2月）、中国重要会议论文全文数据库（2000～2010年2月）、中国学术会议论文全文数据库（1998～2010年2月）。查阅所获资料的参考文献索引，手工检索相应文献。

1.4 数据提取和文献质量评价 采用2人交互对文献进行摘录并对质量进行评价，争议通过第三方解决。纳入文献按照用jadad制定的量表进行评价，主要内容包括受试者分组是否真正随机、研究过程中是否使用盲法、对失访者是否记录等。记分为1～5分,1或2分的试验将被视为低质量，3～5分为高质量。

1.5 统计分析 采用Cochrane协作网提供的软件包Review Manager5.0统计软件包对文献结果进行分析，采用异质性检验，若P＞0.05，则选用固定效应模型(Fixed Effect Model)，若P＜0.05，则选用随机效应模型(Random Effect Model)进行OR合并后行敏感性分析，潜在的发表偏倚采用“漏斗图”分析。

2 结果

2.1 文献概况 初检相关文献75篇，最后18篇符合本次研究的纳入标准，报道了将1098例恶性胸腔积液患者被随机分配到接受香菇多糖联合化疗治疗与单纯化疗治疗。18个研究均说明是随机分组，其中2个研究的随机分配方式是扔硬币法，1个研究的随机分配方法是按入院时间，1个研究的随机分配方法是按治疗顺序，1个研究的随机分配方法是随机数字表法，其他研究未描述。纳入各研究患者治疗组与对照组基线相似性均较好。所有研究均未描述盲法、随访及目的-结果的意向处理(ITT)分析。

2.2 分析结果

2.2.1 近期疗效 18个研究报道了香菇多糖与化疗药物联合组和单纯化疗组近期疗效的有效率，其中香菇多糖与化疗药物联合组共治疗565例，单纯化疗组共治疗533例。各研究之间无异质性（经异质性检验，P=0.69，＞0.05），采用固定效应模型。分析结果显示，香菇多糖与化疗药物联合组有效率高于单纯化疗组（OR=3.48，95%CI2.64～4.59，P＜0.05）。说明香菇多糖与化疗药物联合组近期疗效优于单纯化疗组。见图1。

2.2.2 生活质量改善情况 10个研究报道了香菇多糖与化疗药物联合组和单纯化疗组Kamofsky评分改善率，其中香菇多糖与化疗药物联合组共治疗295例，单纯化疗组共治疗277例。各研究之间无异质性（经异质性检验，P=0.57，＞0.05），采用固定效应模型。分析结果显示（见图2），香菇多糖与化疗药物联合组Kamofsky评分改善率高于单纯化疗组（OR=3.27，95%CI2.24～4.78，P＜0.05）。说明香菇多糖与化疗药物联合组生活质量改善优于单纯化疗组。

2.2.3 毒副反应 15个研究有毒副反应发生率的统计学报道，治疗组共464例患者，对照组共437例患者。

15个研究中患者出现了胃肠道不良反应，治疗组各研究之间无异质性（经异质性检验，P=0.39，＞0.05），采用固定效应模型，香菇多糖与化疗药物联合组胃肠道不良反应发生低于单纯化疗组（OR=0.32，95%CI 0.22～0.47，P＜0.05）。见图3。

12个研究中患者出现发热，体温均在38.5℃以下，经对症治疗后2天内均缓解，治疗组各研究之间同质（经异质性检验，P=0.19，＞0.05），香菇多糖与化疗药物联合组与单纯化疗组发热发生无明显差异（OR=1.49，95%CI 0.95～2.32，P＞0.05）。见图4。

8个研究中患者发生骨髓抑制，骨髓抑制主要是白细胞减少为主，治疗组各研究之间无异质性（经异质性检验，P=0.52，＞0.05），香菇多糖与化疗药物联合组骨髓抑制发生低于单纯化疗组（OR=0.41，95%CI 0.25～0.67，P＜0.05）。见图5。

10个研究中患者出现了胸痛，见图6，治疗组各研究之间无异质性（经异质性检验，P=0.78，＞0.05），香菇多糖与化疗药物联合组胸痛发生与单纯化疗组无差异（OR=0.98，95%CI0.59～1.63，P＞0.05）。

另外，4个研究报道两组患者出现了全身不适，3个研究中出现了肝肾功能损害，出现口腔炎、脱发的各有1个研究，对症处置后均有效。所有研究均未报道严重不良反应事件。

2.3 漏斗图及结果分析 用入选研究的试验组与对照组近期疗效的比值OR为横坐标，以OR值的倒数为纵坐标绘制漏斗图，见图7。结果显示，纳入的研究基本呈对称分布。故可以认为纳入研究无明显的发表性偏倚。

3 讨论

恶性胸腔积液是恶性肿瘤晚期常见的并发症，临床上恶性肿瘤患者一旦出现恶性胸腔积液，即意味着病变已到晚期。积液量迅速增多会影响心肺功能，易并发肺不张和反复感染，造成严重的呼吸困难和循环障碍。

控制恶性胸腔积液的生长有很大的临床价值。目前常用治疗方法为中心静脉导管胸腔置管闭式引流药物灌注治疗，胸腔内注射治疗的药物有硬化剂、化疗药物、生物反应调节剂和放射性同位素制剂等。其中化疗药物腔内应用，既可引起胸膜粘连，又因其在胸膜腔内浓度高，持续时间长而杀灭肿瘤细胞，但随其剂量增加，全身毒副反应也增加。

香菇多糖是由Chihara等于1969年首次由香菇实体的热水提取物中分离而得的高纯度、大分子结构的葡聚糖，是一种具有多靶点抗肿瘤作用的生物反应调节剂。香菇多糖无直接细胞毒作用，通过宿主增强诱导活化的巨噬细胞及杀伤T细胞,提高NK细胞活性和增强抗体依赖性巨噬细胞毒作用来发挥抗肿瘤作用，同时抗肿瘤血管形成，减轻肿瘤血管的通透性。胸腔内注射还在脏层、壁层胸膜间产生化学性炎症，刺激胸膜细胞增殖、纤维化，导致胸膜粘连。近年来，关于香菇多糖联合化疗药物胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液的临床研究报道较多，但研究的设计和方法水平高低不一，报道的内容也不尽相同。本研究结果显示，香菇多糖联合化疗药物方案比单纯使用化疗药物胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液的近期疗效更有效，并且，提高了患者的生存质量，减少了胃肠道反应、骨髓抑制等毒副反应的发生。

但需要指出的是，本研究所有纳入试验均为已发表文献，可能会存在发表性偏倚。本研究的纳入试验多为小样本试验,这些试验对随机化和分配隐藏的描述十分有限,因此，研究结论尚有一定局限性。更为信服的结论，尚待于设计严谨的多中心、大样本、随机、对照的临床试验。

图1 治疗组和对照组治疗恶性胸腔积液近期疗效比较

图2 治疗组和对照组治疗恶性胸腔积液生存质量提高率比较

图3 治疗组和对照组治疗恶性胸腔积液胃肠道不良反应发生率比较

图4 治疗组和对照组治疗恶性胸腔积液发热发生率比较

图5 治疗组和对照组治疗恶性胸腔积液骨髓抑制发生率比较

图6 治疗组和对照组治疗恶性胸腔积液胸痛发生率比较

图7 纳入研究的漏斗图

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Meta-Analysis of Intrapleural Injection Lentinan combined and Chemotherapy for.Malignant pleural effusion.

Ian Xin,Wang Weigang,Jia Liqun (China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029)

Objective To evaluate the effect,QOL and adverse reaction of intrapleural injection Lentinan and Cisplatin in the treatment malignant pleural effusion. Methods We searched all the randomized controlled trials(RCTs) form Pubmed，Chinese Biomedical Database (CMB) by key words,We also hand-searched relevant joumals.Mate-analysis was conducted combining the odd ratios of the individual studies.RevMan5.0.23.0 was used in the analysis.Tesults 18 RCTs including 1098 patienes were included for efficacy analysis.It was found that the efficacy rate in Lentinan combined and Cisplatin group was significantly higher than that in control group(OR=3.48,95%CI2.64 -4.59,P＜0.05).10RCTs showed that Lentinan combined and Cisplatin group had significant efficacy compared with simple control group in quality of life(OR=3.27,95%CI2.24 -4.78,P＜0.05).15 RCTs were included for safety analysis,it was found that the rates of gastrointestinal upset and hypodynamia in Lentinan combined and Cisplatin group were significantly lower than those in control group(P＜0.05).Conclusion Intrapleural injection Lentinan combined and Cisplatin might be beneficial in treatment of malignant pleural effusion,but its efficacy and safety need to be confirmed with high-quality randomized controlled trials.

Malignant pleural effusion；Lentinan combined；Randomized controlled trial；Meta-Analysis

10.3969/j.issn.1672-2779.2010.18.141

1672-2779（2010）-18-0190-04

2010-0）