抗菌药物市场现状及研发进展

抗菌药物市场现状及研发进展

1 市场现状

2009年，全球抗菌药物销售额达420亿美元，占抗感染药物（还包括抗病毒药物和疫苗）市场的46%，占总药物市场的5%。抗菌药物市场非常成熟，过去5年的年均增长率仅为4%。相比之下，抗病毒药物和疫苗销售额的同期年均增长率分别达到16.7%和16.4%。

按销售额计，头孢菌素类抗菌药物是抗菌药物中最大一类亚类抗菌药物，2009年的全球销售额达119亿美元（表1），主要畅销药物包括盐野义制药公司的头孢卡品（cefcapene/Flomox）、Roche公司的头孢曲松（ceftriaxone/ Rocephin）和GlaxoSmithKline公司的头孢呋辛（cefuroxime/ Zinnat）等。头孢菌素类抗菌药物的销售额占总抗菌药物市场的28%，在过去5年增长了3.4%。抗菌药物中的第二大亚类抗菌药物是广谱青霉素类抗菌药物，2009年的全球销售额达79亿美元，占总抗菌药物市场的19%，5年增长率为5%。

表1 2009年全球各亚类抗菌药物的销售额

抗菌药物中的第三大亚类抗菌药物是氟喹诺酮类药物，2009年的全球销售额达71亿美元，占总抗菌药物市场的17%，过去5年的年均增长率为5%。大环内酯类抗菌药物2009年的全球销售额是48亿美元。不过，随着大环内酯类抗菌药物中的通用名药数量增加，这一亚类抗菌药物的销售额在2007-2009年间下降了5%。抗菌药物市场的通用名药化程度还会继续扩大：在2010-2016年间，有多个现畅销抗菌药物的专利保护期将届满，其中Johnson & Johnson公司的左氧氟沙星（levofloxacin/ Levaquin）、Bayer和Merck两公司的莫西沙星（moxifloxacin/ Avelox）及Pfizer公司的利奈唑烷（linezolid/Zyvox）将分别于2011、2014和2016年失去专利保护。

从使用情况看，目前最常用的亚类抗菌药物是青霉素类和头孢菌素类抗菌药物，其次为氟喹诺酮类药物。大环内酯类抗菌药物也是常用亚类抗菌药物之一，但主要限用于治疗呼吸道和泌尿道感染。值得注意的是，在过去10年间，某些国家的抗菌药物使用程度下降明显。尤其是在法国和日本，2000-2009年间的抗菌药物使用程度分别下降了21%和15%。抗菌药物使用程度下降与考虑到并希望减少抗菌药物耐药性问题密切相关，而最理想的抗菌药物使用模式无疑是先进行实验室试验探明具体致病菌，再据此选用适宜的抗菌药物治疗。

2 研究与开发

由于致病菌特别是那些能够潜在危及生命的病原体对抗菌药物的耐药性渐趋常见，临床对能用于治疗医院获得性和社区获得性细菌感染的新抗菌药物和新型亚类抗菌药物的客观需求均已提高。近期发表的一份报告指出，目前最迫切需要对下列病原体有活性的新抗菌药物：屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、肺炎杆菌（肺炎克雷白菌）、绿脓杆菌（绿脓假单胞菌）和肠杆菌属。这些病原体合称为“ESKAPE”（由此6种病原体英文名的首字母组成，意喻“escape”），是目前在美国引起大多数医院感染的致病菌，但可有效“逃避”现有抗菌药物的“打击”。

遗憾的是，过去30年中只开发上市了两个新型亚类抗菌药物，即Pfizer公司于2000年首次获得批准的噻唑烷酮类抗菌药物利奈唑烷和Cubist公司于2003年首次获得批准的环脂肽类抗菌药物达托霉素（daptomycin/ Cubicin）。此外，近年来也上市了数个对较老的抗菌药物耐药的菌株仍可能有活性的现有抗菌药物的衍生物。其中在美国，近5年内获得批准的3个新抗菌药物分别为：Pfizer公司开发的替格环素（tigecycline/ Tygacil），是新一代四环素类抗菌药物，2005年获得批准；GlaxoSmithKline公司开发的瑞他莫林（retapamulin/ Altabax），属短截北风菌素类抗菌药物，2008年获得批准；Theravance和Astallas两公司共同开发的特拉万星（telavancin/Vibativ），为万古霉素（vancomycin）衍生物，2009年获得批准。

总的来说，过去20年中，抗菌药物相关研究与开发活动已大为减少。究其原因，经济因素起了重要作用：由于抗菌药物的“生命周期”相对较短，且对耐药菌株有活性的新抗菌药物有仅用于治疗严重感染的趋向，致使抗菌药物开发商回收昂贵的研究与开发费用的机会受到相当大的限制。此外，抗菌药物审批标准提高，尤其是要求“适当使用非劣试验（noninferiority trial）以支持新抗菌药物批准”也对抗菌药物相关研究与开发活动产生了一定的负面影响（成本和失败风险大大增加）。

不过，开发用于临床高度需要的特定适应证的新抗菌药物仍存在着市场成功的巨大机会。所以，最近有关特异性地靶向由绿脓杆菌或艰难梭菌（艰难梭状芽胞杆菌）等引起的细菌感染的单克隆抗体类药物的许可交易变得活跃起来，这与传统上致力开发广谱抗菌药物形成强烈的反差。虽然这些新生物技术药物大多还处在早期开发阶段，但若日后获准上市，就有可能用于治疗多种感染类型，包括呼吸机相关肺炎（常由绿脓杆菌引起）、艰难梭菌相关疾病及由葡萄球菌（包括金黄色葡萄球菌）引起的复杂性皮肤和皮肤组织感染。由于上述感染目前主要使用糖肽类、氨基糖苷类或青霉素类抗菌药物治疗，预计广谱青霉素类抗菌药物的销售额会在更大程度上受到这些新生物技术药物上市的影响。考虑到单克隆抗体类药物的定价通常很高，这些新生物技术药物最可能在获准上市后仅被限用于治疗目前没有有效治疗药物、包括对现有抗菌药物耐药或存在变应反应的那些感染患者。

3 接近上市新药

据统计，目前正在临床前开发中的新抗菌药物数超过150个，但现处在后期开发阶段中的新抗菌药物数偏少：处在Ⅲ期和Ⅱ期试验中的新抗菌药物数仅分别为7和17个（表2），且其中大多数都属现有抗菌药物的衍生物。对抗菌药物后期开发管线进行分析还发现，有4个新抗菌药物即Basilea制药公司开发的头孢比罗（ceftobiprole）、Pfizer公司开发的达巴万星（dalbavancin）、Arpida公司开发的伊拉普林（iclaprim）和The Medicines公司开发的奥列万星（oritavancin）是以用于治疗由耐甲氧西林（methicillin）金黄色葡萄球菌引起的感染为首要开发目标的（表3）。

表2 目前处在研究与开发各阶段中的新抗菌药物数

表3 现处后期开发阶段中的主要新抗菌药物

头孢比罗因经专门设计能与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌中的已突变靶的结合，所以被认为应属新型亚类头孢菌素类抗菌药物。作为第一个此亚类头孢菌素类抗菌药物，头孢比罗不仅对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有杀菌活性，且对包括耐青霉素（penicillin）肺炎链球菌在内的其它革兰阳性球菌以及革兰阴性杆菌也具有广谱活性。头孢比罗为注射用药，2008年6月首次在加拿大获得批准，用于治疗复杂性皮肤和皮肤组织感染，包括糖尿病性足感染。头孢比罗亦已在美国和欧盟提出过新药上市申请，但欧美药政管理当局均要求该药进行额外的临床试验。

达巴万星是一第二代注射用半合成糖肽类抗菌药物，被设计用作万古霉素（vancomycin）的改进型替代药物。达巴万星对革兰阳性病原体有杀菌活性，且对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌具有特别强力的活性。由于具有强力活性、长半衰期和没有剂量限制性副反应，达巴万星应有较万古霉素更简便的给药方案，可望成为第一个一周1次注射用抗菌药物。达巴万星已在欧美提出新药上市申请，但美国FDA要求该药进行额外临床试验后才会考虑是否予以批准。伊拉普林和奥列万星也已在美国提出过新药上市申请，但均被美国FDA驳回，具体原因对伊拉普林是临床研究没有令人信服地证实该药的疗效至少与对照药物相当，而对奥列万星为受试者的适切性（contemporary relevance）存在问题。

不过，目前正在开发中的靶向其它ESKAPE病原体如鲍曼不动杆菌、肺炎杆菌和绿脓杆菌等的新抗菌药物数极少，且没有一个进入Ⅲ期试验阶段。为此，一些欧美国家政府及药政管理当局已提出了多种经济激励计划，以增强对新型亚类抗菌药物的研究与开发活动。但即使这类激励计划能够刺激制药工业在抗菌药物领域的投资力度，从发现新型抗菌药物到此抗菌药物获得批准也需要相当长的时间。因此，临床现阶段应严格贯彻执行世界卫生组织推荐的相关策略，即：改善对抗菌药物耐药性的监测方法及力度，并更大程度地采用更迅速、更敏感和更有特异性的诊断学试验来指导抗菌药物使用。事实上，任何时候抗菌药物的使用原则都应如此。

（马培奇 编译）

2010-09-26）