沙利度胺联合MP及VAD方案治疗多发性骨髓瘤42例

2010-09-13王贵锋

中国医药导报 2010年28期

王贵锋

（河南省开封市第二人民医院血液科，河南开封 475002）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）又称浆细胞骨髓瘤，其病理学改变是骨髓中浆细胞恶性增生并浸润髓外软组织及恶性浆细胞分泌大量M蛋白所引起的一系列症状，占血液系统肿瘤的10%～15%，好发于中老年人。主要表现为克隆性浆细胞增生、大量M蛋白血症、骨质破坏、贫血感染及肾功能损害等。目前认为该病是不可治愈的，治疗缓解率低，复发率高，约40%的MM患者存在多药耐药现象，部分对化疗敏感患者治疗后复发。沙利度胺是近年来临床治疗MM的常用药物，本研究采用沙利度胺联合MP及VAD治疗42例MM患者，疗效确切，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院2004年9月～2009年9月住院确诊的MM患者42例，采用国内统一的MM诊断标准[1]，其中，男23例，女19例；年龄最大79岁，最小48岁，平均66岁；IgG型31例，IgA型8例，轻链型3例。按WHO的MM分期[2]系统分为Ⅰ期患者11例，Ⅱ期24例，Ⅲ期7例。

1.2 方法

初治者给予沙利度胺（T）加马法兰（M）和泼尼松（P）组成MPT方案：沙利度胺从化疗开始，每天100 mg，每晚睡前口服，每周日剂量增加50 mg，至400 mg/d或患者不能耐受，维持服用 6 个月以上；马法兰 4 mg/（m2·d），连用 7d；泼尼松40 mg/（m2·d），连用 7 d；每 4 周重复一次，化疗 2 个周期后评价疗效。复发者采用沙利度胺加VAD方案：沙利度胺用法同前述，长春新碱（V）0.4 mg/（m2·d），多柔比星（A）9 mg/（m2·d），均维持 96 h 静点；地塞米松（D）40 mg/（m2·d），d1～4、d9～12、d17～20，分次口服或顿服，2个疗程后进行疗效评价。治疗前及治疗过程中监测外周血象、红细胞沉降率、C反应蛋白、骨髓象、肝肾功能、免疫球蛋白、心电图、β2微球蛋白、血清钙、尿常规、尿本周蛋白等，同时观察与化疗相关的不良反应。

1.3 疗效及毒性评价疗效评价

根据《血液病诊断及疗效标准》（第2版）[1]进行。完全缓解（CR）：①血及尿中M蛋白消失；②无临床症状及各项有关实验室检查指标均正常，符合上述2项指标者为完全缓解。部分缓解（PR）：直接指标至少有1项和（或）间接指标至少有2项达到要求。进步（IM）：下列各项至少有1项符合条件者，①只有1项直接指标达到要求；②血清或尿中M蛋白比治疗前减少20%～50%；③浆细胞肿瘤缩小20%～50%；④至少有2项间接指标达到要求。无效（NR）：异常值均未达到进步要求和只有1项间接指标达到要求。总有效=CR+PR+IM。毒性评价依据WHO抗癌药物毒性反应评价。

1.4 统计学处理

采用SPSS 10.0软件包进行统计学分析，数据以均数±标准差（±s）表示，组内采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般治疗结果

初治病例 32例中，CR 1例（3.1%），PR 21例（65.6%），IM 4例（12.5%），NR 6例（18.7%），总有效率为 81.2%；NR 6例中1例死于肺部感染，其余进入复发组观察治疗。复发病例10例中，PR 4例（40.0%），IM 4例（40.0%），NR 2例（20.0%），总有效率为80.0%。

2.2 不良反应

所有患者均有不同程度乏力、头胀、嗜睡、腹胀和便秘，5例患者出现皮疹，沙利度胺减量后皮疹自行消退，无一例患者因不能耐受而退出治疗，未出现明显胃肠道症状如恶心、呕吐及肝、肾功能损害等，治疗过程中产生骨髓抑制作用轻，未发现有出血、血栓形成倾向。

2.3 初治组和复发组治疗前后各项观察指标的比较

初治组及复发组治疗前后血红蛋白、骨髓浆细胞及β2微球蛋白均有明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前后血钙改善，差异无统计学意义（P＞0.05），观察指标见表1、2。

表1 初治组治疗前后各项观察指标比较（±s）Tab.1 Comparison of observation index before and after treatment in the first-time treatment group(±s)

治疗前治疗后P值时间例数血红蛋白（g/L）32 32-77.10±16.20 113.60±20.50＜0.05骨髓浆细胞（%）41.20±14.10 10.30±5.60＜0.05 β2微球蛋白（mg/L）7.35±3.24 3.60±2.70＜0.05血钙（mmol/L）2.80±0.50 2.30±0.40＞0.05

表2 复发组治疗前后各项观察指标的比较（±s）Tab.2 Comparison of observation index before and after treatment in the relapse group(±s)

治疗前治疗后P值时间例数血红蛋白（g/L）10 10-68.40±23.10 98.60±17.50＜0.05骨髓浆细胞（%）35.20±24.60 12.80±7.60＜0.05 β2微球蛋白（mg/L）7.56±3.58 3.50±2.92＜0.05血钙（mmol/L）2.70±0.90 2.60±0.70＞0.05

3 讨论

MM系肿瘤性浆细胞在骨髓中多灶性恶性增生所致的一种疾病，发病年龄大多在50～60岁，大剂量化疗、放疗加自体造血干细胞移植的应用取得了较好疗效。近年来随着社会老龄化，MM的患病率逐年升高，由于经济因素等限制，目前治疗仍以联合化疗及支持治疗，减少骨痛、骨折，纠正贫血、防止感染及改善生活质量、延长寿命为主。

MP方案有效率为50%～60%，曾被作为MM标准方案[3]，但完全缓解率＜5%。VAD（长春新碱、阿霉素、地塞米松）方案治疗MM有效率为70%，是治疗难治性或复发MM的较佳方案[4]。VAD方案具有起效快、造血干细胞抑制轻、肾毒性小等优点，但阿霉素对心脏有损害和大剂量地塞米松相关副作用[5]。沙利度胺主要有：①抗新生血管作用，抑制血管内皮生长因子（VEGF）和纤维母细胞生长因子（BFGF），从而抑制血管新生；②免疫调节作用，目前认为此作用为沙利度胺的最主要作用机制；③可诱导T细胞和NK细胞产生干扰素γ和IL-2，直接杀伤骨髓瘤细胞；④沙利度胺可下调NF-κβ，激活Caspase-8，诱导肿瘤细胞凋亡等作用。主要副作用有疲劳、便秘、周围性神经炎、直立性低血压和高凝状态[6]。近年来沙利度胺治疗复发难治MM的疗效显著[7]，常用剂量为开始200 mg/d，每2周增加50 mg，要求达到800 mg/d，但不良反应明显增加，耐受性差，国内一般推荐最大剂量为400 mg/d，有较好疗效，且副作用轻微[6]。

本组回顾性分析表明，沙利度胺联合MP及VAD方案治疗多发性骨髓瘤初发组总有效率为81.2%，复发组总有效率为80.0%，优于MP及VAD疗效，所有观察指标治疗前后差异均有统计学意义，临床贫血、骨痛及肾损害改善，肿瘤负荷减轻，取得较好疗效。沙利度胺联合化疗时，既抑制肿瘤细胞的自我复制、杀伤肿瘤细胞，也作用于支持肿瘤细胞增生的微环境，使肿瘤细胞失去赖以生存的基础，达到较高部分缓解率，优于单用沙利度胺或化疗。同时观察表明未明显增加药物毒副作用，患者耐受性好，保证治疗的序贯性，本组资料有1例因肺部感染致死，提示对于高龄及一般情况欠佳患者要更加重视感染的预防，另外虽然没有出现血栓栓塞事件，仍建议应用华法令或阿司匹林抗凝、抗血小板聚集，以减少血栓事件发生。

因此，沙利度胺联合MP及VAD方案治疗MM具有缓解率优于以往的常规（MP或VAD方案）治疗，且副作用少、对骨髓抑制作用较轻，无肝、肾毒性，耐受性好，价格低廉，疗效显著，值得临床推广使用。

[1]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].2版.北京:科学出版社,1998:373-379.

[2]陈灏珠,林果为.实用内科学[M].13版.北京:人民卫生出版社,2009:2554-2560.

[3]Myeloma Trailists′,Collaborative Group.Combination chemotherapy versus melplalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma:an overview of 6633 patients from 27 randomized trials [J].J Clin Oncol,1998,16(12):3832-3842.

[4]Barlogie B,Smith L,Alexanian R.Effective treatment of advanced multiple myeloma refractory to alkylating agents[J].N Engl J Med,1984,310(21):1353-1356.

[5]陈世伦.重视多发性骨髓瘤的规范治疗[J].中华内科杂志,2005,44(2):81-82.

[6]武永吉.治疗多发性骨髓瘤的新药[J].继续医学教育,2006,20(4):22-26.

[7]袁宇宁,张星星,朱绮文,等.沙利度胺联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤的临床研究[J].临床血液病学,2004,17(4):209-211.