尤瑞克林治疗轻、中度急性脑梗死的临床疗效观察

刘玉婷，陈小飞

（山西省心血管病医院神经内科，山西太原 030024）

脑梗死是危害人类健康的最严重的疾病之一，它的发病率、致死率、致残率均很高[1]。溶栓治疗虽然有效，但有严格的时间窗及适应证，因此应用范围有限。尤瑞克林（人尿激肽原酶，Human Urinary Kallidinogenase），商品名：凯力康，为广东天普生化医药有限公司生产的国家一类新药，天普公司拥有该项目的自主知识产权（专利号：021167834）。尤瑞克林是从男性人尿中提取精制的糖蛋白，是分泌到尿液的组织型激肽原酶1（Hk1），分子量约43 000道尔顿。其结构上为丝氨酸蛋白酶，活性中心的氨基酸组成为ASP/HIS/SER[2-5]。尤瑞克林作用于低分子量激肽原，释放胰激肽（KBK），KBK被激肽酶迅速分解成为DK，从而发挥选择性扩张血管等一系列的生物学功能。为了验证尤瑞可林对轻、中度急性脑梗死患者疗效和安全性。笔者进行了临床观察，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

将我院2010年1～6月收治的40例诊断符合全国第四届脑血管病学会议制订的诊断标准的轻、中度急性脑梗死，并经头颅CT或MRI证实，并排除颅内出血患者，随机分为治疗组和对照组。治疗组（n=20）中，男11例，女9例；年龄 38～75 岁，平均（58.0±13.0）岁；发病至入院时间 24 h～7 d；根据神经功能评判标准分型：轻度11例，中度9例；头颅CT或MRI显示：基底节梗死11例，额叶梗死5例，颞叶梗死3例，枕叶梗死1例。对照组（n=20）中，男11例，女 9 例；年龄 42～74 岁，平均（60.2±10.3）岁；发病至入院时间20 h～6 d；标准分型：轻度12例，中度8例；MRI显示：基底节梗死10例，额叶梗死6例，颞叶梗死2例，枕叶梗死2例。

1.2 排除标准

①既往史单项积分达4分者；②伴发病单项积分达4分者；③昏迷。

1.3 方法

治疗组用尤瑞克林0.15 PNAU/（次·d），使用时用生理盐水100 ml溶解，40～60 min 静脉滴注。对照组用丹参 20 ml/（次·d），静脉滴注。两组用药10 d后，停药。期间两组常规使用肠溶阿司匹林75 mg/d，停用钙离子拮抗剂、ACEI类药及抗凝药。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效评价方法 根据中华医学会神经学分会制订的标准进行临床神经功能缺损程度的评定及疗效评分。用药前及用药后2周各记录1次。用药后3周进行总评价，①基本治愈：神经功能缺损评分减少91%～100%，病残程度0级；②显著进步：神经功能缺损评分46%～90%，病残程度 1～3级；③进步：神经功能缺损评分减少18%～45%；④无变化：神经功能缺损评分减少或增加在17%以内；⑤恶化：神经功能缺损评分增加18%以上；⑥死亡。

1.4.2 血小板聚集率 以Lumol ADP诱导血小板聚集的方法比较治疗前、后1、5 min血小板聚集率。

1.4.3 血液动力学参数 由上海仁和医疗仪器厂生产的脑血流动力学分析仪监测治疗前后参数的变化。

1.5 统计学方法

采用配对t检验和χ2检验分析，血液动力学各项指标，通过Statistic 4.5软件进行处理，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗前及治疗后分别测定全血黏度，血小板聚集率。血常规，肝、肾功能等指标。

2.1 治疗前后两组实验室检测指标比较

用药前、用药后2周，治疗组及对照组全血高切黏度、低切黏度及血小板聚集率、红细胞压积均无显著降低，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表1。

2.2 两组疗效比较

治疗组基本治愈3例，显著进步11例，进步3例，无变化3例，无恶化病例；对照组基本治愈1例，显著进步3例，进步6例，无变化8例，恶化2例。两组有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组显效率比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。 结果见表2。

表1 治疗前后实验室检测指标比较Tab.1 Comparison of the lab detection index before and after treatment

表2 两组疗效比较Tab.2 Effect comparation of the two groups

2.3 治疗组用药后2周与用药前比较

两组治疗后比较平均血流速度（V）和平均血流量（Q）明显增加（P＜0.05），外周血管阻力（R）明显降低（P＜0.05）。 见表3。

表3 两组治疗前后CVDI比较（±s）Tab.3 CVDI comparison of before and after the treatment in the two groups(±s)

表3 两组治疗前后CVDI比较（±s）Tab.3 CVDI comparison of before and after the treatment in the two groups(±s)

与治疗前比较，*P＜0.05，与对照组治疗后比较，**P＜0.05Compared with before treatment,*P＜0.05;compared with after treatment of control groups,**P＜0.05

项目 治疗组治疗前 治疗后2周对照组治疗前 治疗后2周V（cm/s）Q（ml/s）R（kPa·s/L）12.14±2.63 6.24±1.54 2 763±668 14.5±4.17*7.49±2.15*2 517±473*12.52±2.56 7.48±1.69 1 910±473 13.92±2.63**7.36±1.19**1 831±339**

2.4 两组治疗前后血压心率、血常规及肝、肾功能比较

两组治疗前后血压、心率、血常规及肝、肾功能均无明显变化。治疗组中有2例因滴速过快，分别出现头痛、恶心，减慢滴速后，症状逐渐消失。未出现过敏、心悸、出血、体位性低血压等不良反应。

3 讨论

脑梗死是缺血所致，恢复或改善缺血组织的灌注是治疗的重心，应贯穿于整个过程，以保持良好的脑灌注压[1]。在急性脑梗死的治疗过程中，保持良好的脑灌注尤其是缺血部位的灌注具有重要意义。使用常规的扩血管药物是保持良好灌注的一种重要方法，但由于其扩张血管无针对性，即对正常部位血管也有扩张作用，从而使病变区的血液流向正常脑组织，造成病变区的血流量更少，出现所谓盗血综合征。故多数学者认为在脑梗死的急性期，应用扩血管剂非但无益，反而有害。

尤瑞克林扩血管作用与其他扩血管药物不同。它具有选择性扩张血管作用，扩张缺血部位微血管、改善缺血组织氧供的机制为：缓激肽和胰激肽发挥作用主要通过与B1和B2两种G蛋白偶联受体结合发挥作用。其中B2为管家基因表达，是正常状态下激肽发挥生物学功能的主要受体。B1受体为损伤诱导生成的受体，主要通过损伤而诱导其合成。缓激肽和胰激肽对B2能更有效激活，而其羧肽酶（激肽酶 1）代谢物（des-Arg9-bradykinin和 des-Arg10-kallidin）也起生物活性，但对 B1的激活更有效[6-8]。激肽与内皮细胞上的受体（B2）结合，促进 EDRF的释放（NO），产生血管平滑肌的舒张作用。同时，它也可以直接与血管平滑肌上的受体结合，通过升高细胞内Ca2＋的浓度而产生内皮细胞非依赖的收缩作用，两种作用可以达到扩张脑组织微动脉的目的。由于激肽酶的存在和其强大活性，激肽在血浆中的半衰期很短，仅15～30 s，激肽在循环中作用时间较短。在缺血部位，由于无氧代谢致使乳酸增加，而激肽原酶最适pH为中性，因此在局部缺血组织，激肽消除缓慢、半衰期延长，随之其药理作用也增加。NO不仅在决定血管张力方面发挥重要作用，而且参与许多其他不调节机制，如抑制单核白细胞和血小板黏附，血管平滑肌的增殖，血管通透性和炎症机制等，从而防止血管痉挛和血栓形成。

血管生成对于创伤和缺血所致组织损伤的修复是必须的。缺血可以促进新生血管的生成。大量实验证实，组织型激肽原酶1（Hk1）具有促进缺血区新生血管的生成作用[6-13]。目前认为B1受体可能参与损伤部位的炎症反应和循环改善，并在血管生成中有重要作用[13-15]。尤瑞克林通过促进缺血区新生血管的生成，促进侧支循环的建立也将在脑梗的治疗中发挥重要的药效作用[11]。在MCAO后将尤瑞克林基因导入脑室内，明显减少缺血诱导的神经功能损伤，脑梗死体积和细胞凋亡，促进神经胶质细胞的存活和迁移进入缺血核，减少神经细胞和神经胶质细胞的凋亡、炎症细胞的侵润，促进新生血管生成和神经细胞再生。

因此，尤瑞克林在改善梗死区循环与其他药物有两个新的特点：专一性对损伤部位小动脉进行扩张和促进新生血管的生成。由于其对循环的改善作用主要影响微循环，基本不涉及凝血与纤溶系统，对血小板活化的抑制也较为温和，使用后血小板聚集率等无明显的变化，因此不会引起出血的不良反应。

本文通过应用尤瑞克林治疗轻、中度急性脑梗死证实，其有效率、显效率均高于对照组。本组毒副作用发生率低，症状轻微，未发生严重的不良反应。同时对治疗前、后血液流向学相关的指标测定结果进行分析，发现治疗组在全血黏度、血小板的聚集率、红细胞压积等均无明显变化的情况下，可以明显的降低外周血管的阻力，增加平均血流速度和平均血流量，改善梗死部位局部的血液循环。

综上所述，尤瑞克林在治疗急性轻、中度脑梗死的患者中，效果明显，毒副作用小，并且其理化性质较稳定，可以耐受60℃加热处理和室温保存。该药来源于人体，无免疫原性，可以静脉给药，作用直接，临床值得推广使用。

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