不同因素对pIIIa/N2期非小细胞肺癌患者预后的影响

张真榕 刘德若 郭永庆 石彬 宋之乙 田燕雏

肺癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤之一，80%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。国外研究[1,2]显示，NSCLC中约30%的N2期患者5年生存率为10%-15%。淋巴结有无转移是判断肿瘤复发和预后的重要因素之一。Detterbeck[3]认为可以把pIIIa/N2期患者分成具有不同预后的亚组。目前很多医院对pIIIa/N2期病例采用包括新辅助治疗在内的综合治疗模式，然而2009年美国国家抗癌联盟[4]（National Care Comprehensive Network,NCCN）对于pIIIa/N2期肺癌的治疗并未给出结论，并且对于不同亚组的治疗方式也无进一步阐述。本研究通过对133例N2期NSCLC患者的总结，对不同亚组的N2患者的预后进行分析。

1 材料与方法

1.1 临床资料 1998年1月-2004年5月就诊于中日友好医院胸外科的NSCLC患者共685例，其中pIIIa/N2期211例，本组实验对象为符合入组标准的133例pIIIa/N2患者，其中，男性64例，女性69例；平均年龄57.61岁（37岁-78岁）；其中101例行肺叶/复合肺叶切除，6例行袖状肺叶切除，26例行全肺切除（表1）。

1.2 方法 入组标准：病理诊断为pIIIa/N2期NSCLC；术前诊断cN0-2，术前未行新辅助治疗；术中完成R0切除及系统性淋巴结清扫术；术后3周-6周内行辅助治疗。排除标准：不符合上述入组标准的肺癌患者；失访或非疾病相关性死亡（图1）。

术前常规行胸部CT、上腹部CT、腹部B超、锁骨上B超、气管镜、头颅MRI、骨扫描进行分期，对于术前依靠以上方法无法准确判断临床分期的患者应用PETCT；术前未进行纵隔镜分期；手术采用常规剖胸手术，手术方式：肺叶切除、复合肺叶切除、袖状肺叶切除、全肺切除，同时行系统性淋巴结清扫术。术中完成R0切除，淋巴结清扫范围：如行右肺手术，常规清扫1R、2R、3、4R、7、8R、9R、10R-13R组淋巴结，如行左肺手术，常规清扫1L、2L、3、4L、5L、6L、7、8L、9L、10L-13L组淋巴结，1st与2nd组淋巴结共同送检，12th与13th组淋巴结随所切除肺叶共同送检；术中病理回报淋巴结阳性，如能实现R0切除，行根治手术；如无法完整切除，放弃手术或完成手术，但被剔除出组。

术后3周-6周内行以铂类为基础的化疗或序贯式放化疗；133例入组患者中58例行化疗4周期-6周期，其中紫杉醇+顺铂/卡铂方案33例；健择+顺铂/卡铂方案16例；长春瑞滨+顺铂/卡铂方案9例。75例行序贯式化放疗，其中紫杉醇+顺铂/卡铂方案联合放疗49例；健择+顺铂/卡铂方案联合放疗14例；长春瑞滨+顺铂/卡铂方案联合放疗12例，所有化疗方案均为21天一个周期；放疗剂量为50 Gy-60 Gy。

1.3 随访 术后前2年每3个月复查一次胸部CT，每半年复查一次头颅MRI、骨扫描；第2年-第5年每半年复查一次胸部CT、头颅MRI、骨扫描。部分患者随访过程中根据病情变化行纤维支气管镜及其它检查。观察起始点为患者诊断为肺癌之日，随访终点为疾病相关性死亡或2009年5月1日，随访最短时间为5年。随访主要终点：疾病相关性5年生存率；随访次要终点：无瘤生存率。R0切除：肉眼与镜下切缘均为阴性；cN0-1：胸部CT纵隔内淋巴结最大径不超过1 cm；或PET/CT示SUV≤2.5；cN2：胸部CT纵隔内淋巴结最短径超过1 cm；或者PET/SUV示SUV＞2.5。肺癌分期采用AJCC 1997年版[5]进行分期。

1.4 统计方法 应用SPSS 16.0软件进行统计分析；连续变量用Mean±SD显示；分离变量用比率显示；分离变量组间比较应用独立样本t检验进行统计；生存率应用Kaplan-Meier法进行统计；多因素分析应用Cox回归模型进行统计；以P＜0.05为差异具有统计学意义。观察指标包括：年龄、性别、术式、T分期、cN分期、病理类型、跳跃性转移、N2淋巴结转移站数、辅助治疗与5年生存率、无瘤生存期（progression-free survival, PFS）的关系。

2 结果

共133例pIIIa/N2患者入组，总体5年生存率为32.33%。单站N2淋巴结转移与多站N2淋巴结转移亚组的5年生存率分别为39.62%和27.50%（图2）；cN0-1与cN2亚组的5年生存率分别为37.78%和20.93%（图3）；跳跃性与非跳跃性转移亚组的5年生存率分别为36.59%和30.43%（图4）。单变异分析显示淋巴结转移站数、cN分期以及跳跃性转移与N2期NSCLC预后呈正相关，多变异分析显示淋巴结转移站数（P=0.013, OR=0.490, 95%CI:0.427-0.781）、cN分期（P=0.009, OR=0.607, 95%CI:0.372-0.992）与N2期NSCLC的预后呈正相关（表2）。

总体5年无瘤生存率为23.31%，单变异分析显示cN分期（P=0.025）、淋巴结转移站数、pT分期、辅助治疗与无瘤生存期呈正相关；多变异分析显示淋巴结转移站数（P=0.003, OR=0.413, 95%CI: 0.342-0.723）、cN分期（P=0.040, OR=0.314, 95%CI: 0.112-0.671）、辅助治疗（P=0.014, OR=0.826, 95%CI: 0.573-1.291）与N2期NSCLC的预后呈正相关（表3）。淋巴结转移分布见图5。

3 讨论

外科治疗是治疗NSCLC最有效的手段[6]。2009年NCCN[4]指出：以外科治疗为主的综合治疗模式已成为I期、II期NSCLC患者的标准治疗模式，然而对pIIIa/N2期患者的治疗方法仍然存在争议。

从结果中我们可以看到，淋巴结转移站数、cN分期与5年生存率、无瘤生存期具有相关性；而辅助治疗仅与无瘤生存期具有相关性；其它如年龄、性别、术式、术侧、组织学等因素与二者无相关性。

国外常规采用纵隔镜、PET/CT对cN2期肿瘤进行诊断，但Cerfolio进行的一项前瞻性研究[7]发现纵隔镜、超声内镜针吸活检（EUS guided fine needle aspiration, EUS-FNA）对于PET及CT诊断为N0患者的阳性率仅为2.9%和3.7%。Meyers等[8]研究发现对于CT和PET诊断为I期NSCLC患者来说，隐匿性N2发生率为5.6%，因此对于cN0-1患者没有必要进行纵隔镜检查。本组术前未常规应用纵隔镜及PET/CT对肺癌进行分期，中日友好医院胸外科对于术前CT显示纵隔内淋巴结融合成团、与周围组织器官关系密切、考虑无法手术切除的病例（48例）首选新辅助化疗1个-2个周期，然后进行再评价，对于由cN2降为cN0-1的病例（15例）采用手术治疗；对于未降期者（33例）继续行化疗或放化疗，但结果未包含在本实验中。

表 1 入组133例患者的临床资料Tab 1 Clinical characteristics of 133 enrolled patients

图 1 入组筛选过程Fig 1 Enrolled process. NSCLC: non-small cell lung cancer; CT: chemotherapy; NST: non surgical treatment; SAT: standard adjuvant therapy; NSAT: non standard adjuvant therapy.

图 2 单站与多站转移亚组的生存曲线Fig 2 Survival curves of single station metastasis group and multistation metastasis group. Single:single station metastasis group;multi: multi-station metastasis group.

图 3 cN0-1与cN2亚组的生存曲线Fig 3 Survival curves of cN0-1 group and cN2 group

图 4 跳跃性与非跳跃性转移亚组的生存曲线Fig 4 Survival curves of skip metastasis group and non-skip metastasis group. Skip: skip metastasis group;Non-skip: non-skip metastasis group.

图 5 淋巴结转移分布图Fig 5 Distribution of N2 lymph nodes

表 2 生存率相关的预后因子Tab 2 Prognostic factors related to survival

多个因素可影响N2期患者的预后，Ponn[9]的研究显示单站淋巴结转移、跳跃性转移、镜下或者薄膜内转移等与N2期患者的预后呈正相关；Detterbeck[3]的研究显示R0切除、跳跃性转移、单站N2转移、新辅助治疗的有效性、cN0-1等因素与N2期NSCLC的预后呈正相关，而性别、组织学类型、肿瘤位置、既往有无其它肿瘤史与预后无明显关系。

淋巴结转移复杂程度与肺癌恶性程度呈正比，与预后密切相关[10]。Cerfolio[11]的研究显示：单站N2及多站N2期NSCLC的5年生存率分别为40%和25%；Cox回归分析显示多站淋巴结转移与N2期NSCLC预后呈负相关；在本试验中单站与多站N2亚组的5年生存率分别为39.62%和27.50%（图2）；多变异分析示单站N2淋巴结转移与预后呈正相关。单站与多站N2亚组的无瘤生存期分别为30.12%和18.75%（P=0.003），多变异分析示淋巴结转移站数与无瘤生存期呈正相关。多站N2亚组仅有15例患者术后5年未复发，说明多站N2转移恶性程度较高，术后复发倾向较高。

Saito[12]的研究显示：cN分期与pIIIa/N2期非小细胞肺癌预后有相关性，该研究发现了214例pN2病例，cN0、cN1、cN2、cN3亚组的5年生存率分别为30%、34%、14%和0%（P=0.04）。本实验结果显示cN0-1与cN2亚组的5年生存率分别为37.78%和20.93%（图3）。多变异分析显示cN0-1与pIIIa/N2期患者的预后呈正相关。我们认为这与cN0-1亚组中单站N2淋巴结转移比率较高、全肺切除比率较低有关。实验结果同时显示cN0-1与cN2亚组的无瘤生存期分别为25.56%和18.60%，cN0-1与无瘤生存期呈正相关。

表 3 无瘤生存期相关的预后因子Tab 3 Prognositc factors related to progression-free survival

理解N2期的生物学特性对制定治疗方案有重要意义[13]。通常认为肺癌淋巴结转移遵循线性模式，Riquet[14]总结了731例pN2期NSCLC病例，结果显示29.2%N2期患者发生跳跃性转移；跳跃性转移组的5年生存率为34.4%，多变异分析提示跳跃性转移与5年生存率呈正相关（P＜0.05）。Cerfolio[11]对142例患者进行总结后并未发现跳跃性转移与N2期患者的预后成正相关。在本实验中，跳跃性与非跳跃性转移亚组的5年生存率分别为36.59%和30.43%，但多变异分析显示跳跃性转移并非pN2患者的独立预后因子。

全肺切除术后并发症发生率较高，对患者术后生活质量影响较大，有研究[14]显示全肺切除是N2期肺癌预后的独立危险因素。袖状切除在一定情况下可以替代全肺切除，不但可实现肿瘤的根治术，同时可实现保护肺功能、改善术后生活质量的目的[15]。本实验组行全肺切除26例（右全肺4例，左全肺22例），袖状切除6例，肺叶/复合肺叶切除101例，围手术期并发症发生率为13.53%，其中心律失常8例，肺部感染4例，肺漏气5例，肺动脉栓塞1例。肺叶/复合肺叶切除、全肺切除、袖状切除亚组的5年生存率分别为33.66%、26.32%和33.33%，多因素分析并未显示术式是预后的独立危险因素。全肺切除组术后并发症发生率与其它两组相比稍低（11.54%vs 14.02%），但差异无统计学意义（P=0.61）；我们认为全肺切除组5年内生存率较其余两组低的原因可能为：肿瘤T分期相对较晚（T3期19例）；术后化疗相对较晚：22例全肺切除患者术后第5-6周进行化疗。因此我们认为对于IIIa/N2期病例而言，全肺切除是安全可靠的，如条件允许，亦可以选择袖状切除术。

有研究显示肿瘤的pT分期与预后呈密切相关，Riquet[14]的研究显示随着肺癌体积增大，N2患者的5年生存率逐渐下降。本实验虽然患者的生存率随着肺癌体积增大而下降（38.46%、34.18%和29.27%），但多因素分析并未提示肿瘤T分期与患者生存率相关（P=0.194），这与其它几项研究[14,16]结果相同。

辅助化疗可以为大部分NSCLC带来生存获益，2007年ACCP指出：N2期肺癌术后应常规应用以铂类为基础的化疗[6]。一项回顾性研究[17]结果显示新的放疗技术可以降低并发症发生率，并给患者带来生存获益。本组对不同术后辅助治疗亚组进行比较，术后行化疗58例，放化疗75例，化疗与放化疗亚组相比，虽然5年生存率较低（29.31% vs 34.67%），但差异无统计学意义（P=0.104）。术后放化疗组11例发生放射性肺炎，其中7例需进行吸氧及药物治疗。化疗和放化疗亚组的无瘤生存期分别为18.97%和26.67%，多变异分析显示术后放化疗与无瘤生存期呈正相关（P=0.014）。因此我们认为虽然术后放疗对无瘤生存期有益，但放疗并发症发生率较高，且无法提高5年生存率，因此建议术后早期不必常规放疗，对于多站N2转移、肿瘤分化程度低、非R0切除的高危病例可选择放疗。

本研究中入组N2期NSCLC患者5年生存率较高的原因为：术前准确判断cN2病例的可切除性，无法完整切除者被剔除；大部分病例为cN0-1期；术前新辅助治疗者被剔除出组；肺叶/复合肺叶切除比率高，全肺切除比例较低，部分病例行袖状切除术代替全肺切除术；所有入组病例均为R0切除，并完成系统性淋巴结清扫术；术后早期放化疗。本实验不足之处：本研究为回顾性分析；切除淋巴结数目、阳性淋巴结数目未统计；术前未常规应用PET和纵隔镜进行分期；入组病例数较少。

总之，在严格入组标准条件下，仍然可以对选择性N2患者进行以外科治疗为主、联合辅助治疗的综合治疗，并获得较满意的长期生存率。