工业生物技术产业发展趋势及对我国的启示

邢雪荣

(中国科学院生命科学与生物技术局 北京 100864)

工业生物技术产业发展趋势及对我国的启示

邢雪荣

(中国科学院生命科学与生物技术局 北京 100864)

21世纪，人类面临着化石资源枯竭、环境污染加剧带来的生存与发展的危机。发展低碳环保的工业生物技术将在保障能源安全、提高环境质量和推动经济发展等方面发挥积极作用。本文详细讨论了当前国际上工业生物技术产业发展在关键技术、政策、商业环境及投融资方面面临的问题与挑战，并针对当前国内的发展现状提出了对策建议。

工业生物技术，生物质资源，生物能源，生物技术产业

邢雪荣副研究员

1 工业生物技术发展的重要性

进入21世纪以来，随着化石资源日益枯竭、环境污染不断加剧，人类面临着前所未有的生存与发展的危机。一方面，化石资源在地球上储量有限，现已逐步走向衰竭。据估算，目前地球上可开采石油储量仅可供人类使用大约50年，天然气75年，煤炭200—300年[1]。另一方面，人类面临的环境危机直接或间接地与化石燃料的加工和使用有关。如化石燃料燃烧后放出大量CO2、SO2等气体，即被认为是形成局部环境污染、产生酸雨以及温室效应等环境问题的根源。

为缓解上述问题，发展基于可再生生物质资源的生物经济将成为社会经济发展的一个重要方向。微生物资源作为重要的生物质资源，处于自然界生物链中的关键一环，在地球物质循环，特别是碳循环中发挥着极其重要的作用。由于微生物物种与生理功能的多样性，微生物细胞几乎可以成为万能的微型工厂，用于多种生物基产品的生产。在化石资源日益匮缺、温室气体危害日益严重的今天，开发应用微生物资源的重要性日益凸显。

工业生物技术是为工业目标而实施的生物技术，该技术以微生物或酶为催化剂进行物质转化，来大规模生产化学品、医药、能源、材料等(图1)人类所需品，是解决人类目前面临的资源、能源及环境危机的有效手段。工业生物技术被称为“白色生物技术”，为医药生物技术（“红色生物技术”）提供下游支撑，为农业生物技术（“绿色生物技术”）提供后加工手段。世界经合组织(OECD)指出：“工业生物技术是工业可持续发展最有希望的技术”[2]。

图1 工业生物技术相关产品导向的价值链（OECD report，2009）

工业生物技术的新崛起有两大推动力——社会强烈需求和生物技术的进步。人类社会发展目前迫切需要解决的问题包括资源、能源、人口及环境问题。同时，国际生物技术的发展趋势也逐步从对医药生物技术的关注转到以工业生物技术为核心[3]，其重点产品类型是生物能源、生物材料和生物基化学品。

图2 全球燃料使用发展趋势（Balat,Mustafa,2008)

清洁的、可再生的生物燃料仍是未来全球燃料的主要发展趋势（图2）。以燃料乙醇为主的生物燃料作为一种洁净和可再生的交通燃料，是目前最可行、使用量最大的生物运输燃料之一，更是减少化石燃油消耗和温室气体排放最有效的方法之一。

作为世界最大的燃料乙醇生产和使用国家，美国每年燃料乙醇用量达2 000万吨左右。而根据美国能源部的计划，到2025年可再生物质生产的生物燃料将代替从中东进口的石油的75%，到2030年将用生物燃料代替现在汽油使用量的30%，届时将需要燃料乙醇600亿加仑，约1.8亿吨。随着能源的日渐枯竭，纤维素燃料乙醇的研发已成为一个全球战略制高点和必争点。同时，燃料乙醇项目也成为当前工业生物技术研究的热点之一[4]。

鉴于工业生物技术在保障能源安全、提高环境质量和推动经济发展等方面的积极作用，美国、欧盟和日本等发达国家都制定了雄心勃勃的战略目标与重大行动计划，以加速发展清洁、高效和低碳的工业生物技术，促进可与环境相协调的产业体系的形成。工业生物技术在全世界范围内的应用也正在不断升温。

虽然工业生物技术已经成功应用于某些领域，但目前仍处于发展初期。要使工业生物技术得到广泛应用，将传统化学和化学品相关的领域改造为可持续发展的、有竞争力和创新性的新领域，不仅要突破关键技术，还必须注意影响工业生物技术发展的一些其他因素，如商业环境、政策环境以及如何解决工业生物技术发展中凸显的资金短缺等问题。本文主要讨论当前国际工业生物技术在关键技术、政策、商业环境及投融资方面面临的问题与挑战。

2 工业生物技术产业面临的挑战和问题

2.1 技术上面临的问题

工业生物技术涉及生命科学、工程科学、材料科学、控制论等多个学科的交叉。现代生命科学的飞速发展为工业生物技术的发展提供了良好的基础。同时，由于工业生物技术的工业属性和学科交叉特点，目前仍有很多基础科学问题需要研究。这些科学问题涉及“从基因组到产品”的各个环节，包含从分子水平（基因组）到细胞水平（代谢水平）、反应器水平，以至整个过程的水平。若要提高工业生物技术的贡献率，一些关键技术问题亟待解决[5]。

2.1.1 微生物资源库和微生物功能基因组学技术

微生物菌种或酶是工业生物技术的基础。目前全世界至少有58个国家建立了专门的菌种保藏中心，保藏菌种80多万株，已经开发的商品酶有200种左右。但现有的资源库远远不能满足工业生物技术的需求[6]。工业生物技术的发展为新型生物催化剂的来源提供基础。从自然界中筛选所需要的菌种是目前工业生物技术的主要特点，大部分成功的高产工业化菌株是从自然界筛选得到的野生型菌株。但是目前人类筛选的范围十分有限，仅占微生物总数的0.1%—1%，需要大力拓展筛选的范围[7]。应当重视对新来源的菌种（包括极端微生物与未培养微生物）的研究，特别应重视耐热、耐酸碱、耐盐和耐有机溶剂等极端微生物资源的发掘和利用。

2.1.2 生物催化剂快速定向改造新技术

近年发展起来的定向进化技术，大大加速了人类改造酶原有功能和开发新功能的步伐。分子定向进化技术已被用于上百个酶的进化。目前定向进化的主要研究方向有：提高酶的热稳定性；提高有机溶剂中酶的活性和稳定性；扩大底物的选择性；改变光学异构体的选择性等。定向进化的核心技术包括易错PCR技术、DNA shuffling技术及高通量筛选技术[8,9]。

各类工业微生物基因组学和蛋白质组学研究的飞速发展，导致了海量信息产生，随着高性能计算机和数据管理分析方法的进步，人们对酶的认识更加深入，应用传统的理性分子设计方法制造新的酶也更加容易。这些技术在增加酶的反应多样性、改变酶的各种性能等方面已得到成功的应用[7]。

尽管我国在生物催化剂研制方面已经取得了长足进展，但是与国外相比仍有一定的差距。例如，我国酶制剂中的支柱产品如糖化酶，产酶活力仍停留在32 000IU／mL左右，而国外已经达到50 000IU／mL。由于成本偏高且质量不稳定，我国酶制剂产品难以进入国际市场。为此，仍需要加大力度进行生物催化剂的发现和改性研究[10]。在生物催化剂的定向改造技术中，最大瓶颈是缺乏通用的高通量的筛选方法，或比较通用的针对目标活性的选择方法。因此高通量筛选日益受到人们的重视。随着工业生物技术的发展，人们对生物催化剂的要求也日益增高，寻找新型生物催化剂或通过定向改造技术增加生物催化剂的新功能及新底物仍是目前的主要任务。

2.1.3 重要工业微生物的代谢工程

过去10年中，以主要工业微生物为对象的基因组学、蛋白质组学和代谢组学研究非常活跃。随着对微生物代谢网络研究的深入，及DNA重组技术的日趋完善，通过基因克隆技术改变微生物代谢途径的某些关键步骤，已大大提高了产物产率；通过基因重组技术改造微生物的代谢途径，还可以生产出传统发酵工业无法获得的新产品。大量新生物化学合成途径的解析，为化学品生产创造了前所未有的特殊机会。例如，在分析代谢流的基础上，找到刚性节点，通过化学小分子调节关键酶，可以实现1,6-二磷酸果糖的超量生产。在以木质纤维素为原料的燃料乙醇工艺研究中，美国学者利用基因工程手段，将五碳糖产乙醇的代谢途径和六碳糖产乙醇的代谢途径整合到一个微生物中[4]，构建出优良的产乙醇重组菌，能同时利用发酵五碳糖和六碳糖生产乙醇，大大降低了燃料乙醇的生产成本。但是，宿主微生物的遗传可操作性、微生物代谢途径的控制机理和决定代谢通量的关键因素仍是限制微生物代谢工程的主要因素，未来的研究仍需要考虑和解决这些问题。

2.2 政策上面临的问题

目前，各主要发达国家鼓励工业生物技术发展的政策多集中在生物燃料方面，生物基化学品和生物材料方面则相对较少。这是因为能源安全、气候变化以及农业生产成本问题是各国关注的重点。除这些主要问题外，环境问题、经济效益、土地及水资源利用、能源价格波动、食品及原料价格、支撑与竞争性技术、卫生保健成本等问题都与生物燃料的发展息息相关。此外，需求方面的因素，如消费者的消费倾向、消费的可持续性等，也促使各国在制定政策时倾向于发展生物燃料。

而当前的化学工业正面临着从石化工业以来的第二次转型：从石油炼制到生物炼制。目前已有许多不同政策措施，激励各国大力发展生物燃料市场。然而，化学工业利用石化原料并不需缴纳环境税，这在客观上减弱了对使用可再生原料的鼓励，无形中削弱了这些鼓励使用可再生原料政策的推动作用。所以当前亟待解决的一个关键问题是，政府应该将那些鼓励使用可再生、碳中性原料的政策推广到化学工业中。目前尚没有一个在国际范围内实施的政策去鼓励使用可再生原料，因此与生物燃料产业相比，生物基化学品工业在政策环境方面，缺乏税收优惠、政策鼓励和专业研究力量；在公共研发方面，则面临资金和技术的严重短缺。问题主要表现在以下几方面：

2.2.1 缺乏资金和原料来源

在美国，有两个重要因素影响着众多化学品和液体燃料的生产商，即稳定的资本支持和可支付的原料来源。每年用于研究开发及基础建设的资金都是很大一笔消费 （图3），而这种消费的资金是缺乏固定来源的。最近一项对OECD成员国的研究表明，生物技术公司面临着严峻的金融环境，这种情况在全球金融危机之前就存在，资本和廉价原料价格的不确定性在危机中进一步加剧。

图3 各领域每年研究与开发及基础建设所需资金（OECD report，2009）

许多生物技术公司规模很小，内部资金来源有限，他们必须从外部融资才能够成长。小公司未经验证的技术也很难吸引到风险投资。由于工艺开发的过程漫长而且花费巨大，这类公司可能需要特别的支持。

2.2.2 研发投入不匹配

对于工业生物技术而言，在私有部门的投资水平和他们将来可获得的市场占有机会之间，两者可能存在不匹配问题。据OECD在2009年发布的《至2030年生物经济——政策议程设计》报告评估，生物技术在工业应用中具有巨大的经济价值，预期能占到国民生产总增加值的39%。而在2003年，只有2%的生物技术研发投资用于工业应用方面，而87%用于健康研究[11]。这样严重的不平衡现象使那些工业生物技术的政策制定者们面临着艰巨的任务——如何增加研发投入。

2.2.3 学术界与产业界的合作

对一个公司而言，改变整个产业的基本技术平台和原料基础是一项极其复杂的任务，因此有必要在不同技术和市场（原料、作物改造、处理技术、不同终端消费企业的应用研究）之间实现发展的协调。这一转变应该从学习和理解过程中各个利益相关者的观点和需求开始。产业界应该及早理解学术界提供的新技术的应用潜力；同时，学术界和中小型企业应该了解未来工业的需要和规范。这种交流应该包括发展导向和产品导向价值链上的所有参与者。政府为鼓励和促进工业生物技术的发展，应该支持：（1）学术界与产业界的合作；（2）研究人员交流互换；（3）相关科学与技术的研发；（4）对进入工业生物技术进行财政资助。

政策及相关产业发展战略是工业生物技术创新的重要外力。尤其是在WTO与世界经济转轨的时代背景下，政策缺失所形成的漏洞将直接对产业的良性发展和循环构成障碍。同时，在第一代生物燃料开发之后，有必要鼓励发展更多的生物基产品的生物炼制技术。通过工业生物技术研发实现更多可持续发展的成果，是推动生物经济发展的关键动力。目前，利用现有评估手段科学地制订政策及相关产业发展战略还存在一些困难，例如缺乏数据和评估程序，难以对潜在的政策工具开展评价，如碳排放交易计划、标准和政府采购订单等。为此，迫切需要制定一系列核心指标的评价系统，以确保相关政策的可行性。

2.3 商业环境面临的挑战

2.3.1 高额的投资和生产成本

从理论上讲，由于经济规模较小，生物技术路线的应用只需投入很少的资本和生产成本，并且具有很大的灵活性。然而对于大多数产品而言，通过生物技术路线生产化学品的成本远远高于传统的生产路线，因为现有产品的化学合成过程往往非常廉价，使得生物技术产品的开发在短期内无法表现出成本效益优势。同时，如果没有大量新的投资，现有的化学合成基础设施就无法被改造以用于生物技术生产。

2.3.2 原料价格以及来源限制

石油和石脑油与生物质原材料之间的成本差异，直接影响工业生物技术的竞争力。过去几年中，石油质原料与生物质原料在价格上相差不大，使得生物基路线不具备成本上的优势，许多生物技术项目纷纷失去了竞争力。同时，与石油基原料价格相比，生物质原料的价格没有体现出预想的周期性。在围绕生物燃料的争论中，土地的使用成为一个有争议的问题。将土地用于生产能源作物还是用于生产食物的争论，对工业生物技术的应用是一个重要的限制性影响因素。

2.3.3 复杂的创新过程

通过对工业生物技术领域创新过程的分析，企业所关心的还有这样一个问题：基础技术的研发，什么时候能够为产品提高价值？工业生物技术的关键技术主要应用于产品价值链的初期阶段，如生产中间体。而真正的产品附加值，往往是通过对整个过程或最终产品性能的改进来实现的。商业化在创新产品价值链中所占的份额以及经济效益的体现，仅在很低程度上是由工业生物技术企业推动的。

2.3.4 关键的社会认可度及规章制度

目前，在工业领域中应用生物技术，公众的接受程度比较高。然而，工业生物技术企业在基因工程领域开展的工作却往往会受到很多法律和法规的限制。例如，2009年3月，欧盟批准德国巴斯夫公司研发的“Amflora”转基因土豆可作为原料用于化学工业，随即在欧盟内部引发了一场激烈的抗议和争论。这种争论会限制研发的开展，且不利于这些企业的成长。实际上，工业生物技术的发展在很大程度上依赖于农业生物技术的发展。在很多情况下，工业生物技术在成本上的竞争力必须由来自转基因作物生产的生物质的帮助下才能实现。因此，农业生物技术通常会和工业生物技术结合形成整合的价值链。所以，农业生物技术的认可度问题，特别是在欧洲，对工业生物技术的发展有着直接的影响。

2.4 投融资面临的问题

工业生物技术产业与传统产业相比，具有高投入、高风险、高收益和长周期等特点，其投融资体系具有以下4个方面的特征：一是知识密集、资本密集、研发投入大；二是研发周期长、风险高、利润回报高；三是企业规模小、创新能力强，跨国公司与中小创新型公司并存，但中小型公司是主体；四是对政府管制敏感、知识产权保护要求高。其高投入、高风险、高收益和长周期决定了其融资特性有以下几个特点：

（1）资金需求量大。高投入决定了其在技术成果转化过程中需要投入巨额资本，长周期又决定了这种高投入要持续不断地进行，资金不能断流，否则前功尽弃。

（2）创业期融资难。由于工业生物技术是高技术产业，其技术特点以及成功的概率只有技术专家才有可能掌握，因此在技术专家和风险投资家之间存在信息不对称问题；同时，高风险意味着技术转化失败率极高。高风险、长周期、无形资产难以抵押和小企业的规模特点和信用问题，使得这类企业又难以获得传统金融机构的贷款，特别是在创业初期。

（3）风险投资回报高。高回报又使得工业生物技术企业成为吸引风险投资的重点领域。风险投资家通常把资金投向多个项目，即使一些项目失败，但只要有项目成功，就能有盈利。

这些特点，使得工业生物技术的投资受到投资人认识水平以及经济萧条时资金缺乏的影响。

2.4.1 投资人的认识和接受

与医药生物技术相比，工业生物技术由于应用和企业的多样化，通常只需要提供较低的原始投资。工业生物技术主要开发目前已知药品和化学品的新型工艺路线，从理念到市场所需时间更短（3—5年，而生物医药产品一般需10—12年）。此外，与医药生物技术相比，工业生物技术的工艺或产品通常具有更广应用的范围。尽管如此，投资人仍然更喜欢选择医药生物技术，其主要原因是工业生物技术涉及的单一工艺或产品所构成的市场潜力和市场份额很难被评估。因此，在目前，投资者还没有完全把工业生物技术领域看作是一个吸引投资的领域。但是，一旦某些投资人开始认识到工业生物技术的潜力，他们将成为工业生物技术主要资本来源。

2.4.2 金融危机的影响

工业生物技术公司的开发项目，对于运作良好的资本市场具有高度依赖性。小型生物技术公司在早期阶段拥有的财政资源有限，期待获得风险投资的新一轮融资。但是，在当前的萧条期，因为自身投资导致的资本不足和投资的优先性，风险投资人也面临着资金来源问题。因此，资金对于生物技术企业已经变得越来越难获得，或者代价更高昂。EuropaBio报道的泛欧洲调查结果显示，高达78%的从事生物技术的中小型企业没有找到或者仍在努力争取用于其重要项目研发的投资[12]。

3 我国发展工业生物技术产业的对策

我国是工业生物技术产业的大国，但工业生物技术的整体研发水平、技术转移转化程度和产业发展水平，与发达国家相比尚有较大差距。经济竞争的全球化，使我国的工业生物技术产业面临着激烈的国际竞争。目前，由于我国产业结构调整和转型的迫切需求，从中央到地方，各级政府及各界有识之士都认识到了大力发展我国工业生物技术产业的必要性和紧迫性。

尽管国家在相关研发和企业扶持方面做了很多工作，许多地方政府在推动工业生物技术发展方面也提供了多种优惠政策，但是我国的工业生物技术发展仍然面临着市场融资困难、相关政策不完善（缺乏针对性，更缺乏指导性和系统性）及资本市场环境不规范等问题。为更好地加快我国工业生物技术的发展，各级政府、机构应共同努力，将工业生物技术列为重点研究领域，积极完善工业生物技术产业发展中存在的不足。

（1）加强微生物资源的挖掘，提高微生物技术关键领域的研究。国家应重视开发可利用的微生物资源，并鼓励和强调学科之间的密切合作。解决微生物技术关键问题，同时要加强微生物代谢工程领域的基础研究。

（2）改善相关政策，采取有效措施促进工业生物技术发展。政府应在政策层面形成一个多层次的立体体系，来加强对生物技术产业的扶持。除了直接增加投资外，还包括建立其它投资渠道以及加大对其它渠道投资的刺激。政府应调整研发投入结构，提高民用研究与开发投入，特别是民用高技术开发投入，以提高经济竞争力。

（3）鼓励促进学术界与产业界的合作。政府应大力支持工业生物技术领域学术界与产业界的交流与合作。产学研结合是一项系统工程，涉及到科技、教育、经济及社会发展等各个领域，这就要求政府在促进各领域合作方面给予组织管理上的支持。但是，我国目前在产学研合作方面还缺乏统一、有效的管理体制，特别是仍缺乏宏观层面的统筹协调和管理。

（4）优化商业环境，提高公众对工业生物技术产业重要性的认知度。改善工业生物技术风险投资和孵化环境。鼓励支持已有的技术成果的应用，支持成熟技术产业化，同时支持新的技术。引导公众接受工业生物技术发展中带来的新鲜事物，提高人们对于工业生物技术产业重要性的认识。

（5）规范和完善资本市场，扩大融资规模。当前，政府对于工业生物技术产业的公共投资，主要用于为产业的发展提供高精尖平台技术的理论基础研究。而下游生物技术的研究开发、产业化、市场化和规模化运作所需资金，显然需要市场融资体系的支持。

（6）通过设立创新基金等形式带动银行和社会闲置资金进入生物技术产业。科技创新基金具有“抛砖引玉”的融资带动作用。据科技部创新基金管理中心统计，已经实施5年的国家科技型中小企业创新基金的引资效应为1∶17，即国家每投入1元钱，就能引导其他资金投入17元，现已带动和吸引地方政府配套资金、银行贷款、风险投资等超过300亿元。因此，我国应该充分认识创新基金所具有的强大的融资带动功能，多渠道、多方式地设立工业生物技术创新基金，以带动更多的社会闲置资金进入工业生物技术产业[13]。

（7）避免金融危机影响工业生物技术产业发展，同时利用工业生物技术产业优势应对金融危机。应该加强扶持中小企业的工业生物技术发展，缓解企业研发面临的资金紧张困境，使技术研发活动免受金融危机的影响。同时工业生物技术引领的新科技革命正在加速形成，生物经济正在成为新的经济增长点，发展生物经济已成为应对金融危机的重要措施之一。

工业生物技术产业是一个典型的技术和资金密集型产业，但是，我国目前缺少多层次的资本市场和多元化的投融资渠道，特别是缺少多层次、不同阶段的风险投资机构和有利于风险投资退出的创业板市场，各种资源无法实现有效整合，缺乏完整的能够满足生物技术产业发展要求的产业投资链，致使工业生物技术产业各环节普遍存在较大的资金缺口。政府政策支持体系的进一步完善应该以上述问题为突破口，通过有效的政策规划与安排，为生物技术产业的发展营造一个良好的环境。

1 Royal Belgian Academy Council of Applied Science.Industrial Biotechnology and Sustainable Chemistry.BACAS-report,2004.

2 Organization for Economic Cooperation and Development．Biotechnology for Clean Industrial Products and Processes:Towards Industrial Sustainability.Paris:OECD-report,1998.

3中科院生命科学与生物技术局.工业生物技术发展报告.科学出版社,2009.

4 Balat M,Balat H.Recent trends in global production and utilization of bio-ethanol fuel. Applied Energy,2009,86:2 273-2 282.

5 Wohlgemuth R.The locks and keys to industrial biotechnology.New Biotechnology,2009,25(4): 204-213.

6王春明,邓勇,陈方等.工业微生物资源研究国际发展态势分析.中国科学院国家科学图书馆, 2008.

7朱跃钊,卢定强,万红贵等.工业生物技术的研究现状与发展趋势.化工学报,2004,55(12): l 950-1 956.

8 Kuchner O,Arnold F H.Directed Evolution of Enzyme Catalysts.Trends Biotechnol,1997,15: 523-530.

9 Tao H,Cornish V W.Milestones in Directed Enzyme Evolution.Current Opinion in chemical biology,2002,6:858-864.

10 http://www.cncatalyst.com/isoc-zl/shownews.asp? id=26

11 OECD:The bioeconomy to 2030-designing a policy agenda.Paris：OECD publications,2009.

12 Organization for Economic Cooperation and Development.Directorate for science,technology and industry-outlook on industrial biotechnology. Vienna：OECD publications,2010.

13王萍,王静波.我国生物技术产业发展政策建议.中国生物工程杂志,2003(12):116-120.

AbstractIn the 21st century,mankind has been faced with the crisis caused by the lack of fossil resources and increasing environmental problems.Industrial biotechnology,or white biotechnology,will be one of the most promising ways forward to ensure energy security,environmental protection and economic growth.In this paper, the principle obstacles and challenges in key technologies,regulatory policies,business environment,investing and financing of worldwide white biotechnology industry are thoroughly discussed,and the suggestions are provided to promote the development of white biotechnology industry in China.

Keywordsindustrial biotechnology,biomass resources,bioenergy,bioindustry

邢雪荣 中国科学院生命科学与生物技术局工业生物技术与产业化处处长。1965年11月出生。1999年获中科院植物所植物生态学博士学位。多年从事土壤学和植物学研究，在国内外刊物上发表多篇学术文章。2001年调入中科院机关从事科研管理工作，目前负责中科院“先进工业生物技术创新基地”办公室全面工作。E-mail:xrxing@cashq.ac.cn

Development Trends of White Biotechnology Industry and its Implications for China

Xing Xuerong
(Bureau of Life Sciences and Biotechnology,CAS 100864 Beijing)

10.3969/j.issn.1000-3045.2010.05.005

*修改稿收到日期：2010年9月2日