超声监测激素治疗对中老年妇女乳腺的影响

莎仁高娃，姜 颖，姜玉新，林守清，孙爱军，王亚平

（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院，北京 100730）

绝经过渡期及绝经是每一个妇女都要经历的生理现象，妇女绝经前后由于性激素波动或减少会引起一系列躯体及心理症状。激素治疗（HT）对预防妇女绝经后骨质疏松和改善围绝经期及绝经后症状的作用已被广泛认同。本文通过分析HT随访5年的乳腺超声资料，研究超声监测长期低剂量激素治疗后乳腺的改变，旨在探讨长期HT对乳腺的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1998年6月～2007年12月绝经过渡期妇女119例，年龄40～55岁，发生绝经期症候群或月经紊乱，随机分为治疗组59例，安慰剂组60例；绝经后妇女85例，年龄45～60岁，自发闭经半年以上，5年以内，随机分为治疗组40例和安慰剂组45例。口服戊酸雌二醇5年的双盲、随机、安慰剂对照、评估长期小剂量激素治疗对乳腺的影响。入选妇女身体健康，各组研究对象的年龄、绝经年龄、绝经年限没有显著性差异（P>0.05）。除外可疑子宫与乳腺恶性疾病，无其它使用雌激素禁忌证。

1.2 治疗药物

激素组：戊酸雌二醇1mg/d+安宫黄体酮6mg/d，每周期1～10天。安慰剂组：Ca 900mg/d+VitD 200IU/d。

1.3 超声检查

使用GE LOGIQ5型彩色超声诊断仪，高频探头频率5～10MHz，东芝380型彩色超声诊断仪，高频探头频率 6.0～9.0MHz。于 HT 前，HT 第 2、3、4、5年，每年进行乳腺超声检查。乳腺超声检查时患者取仰卧位，双手上举过头，暴露乳房，依次从外上、外下、内上及内下进行纵切、横切及斜切全面、完整地扫查乳房。于外上象限经乳腺腺体最厚处的横断面测量乳腺最大前后径即厚度，经乳头下方主导管长轴断面测主导管直径，记录腺体层厚度、导管直径、腺体结构及彩色多普勒血流显像。

1.4 统计学处理

采用SPSS 11.5统计软件进行统计分析。计量资料以±s表示。两样本均数的比较采用t检验，样本率的比较采用χ2检验，P<0.05表示差异具有显著性。

2 结果

绝经后治疗组、安慰剂组及绝经过渡期治疗组、安慰剂组四组病例一般情况见表1。

表1 四组病例一般情况

四组病例治疗前后乳腺腺体厚度及导管宽度变化，见表 2，3。

表2 绝经后妇女治疗组及对照组乳腺腺体厚度、导管宽度变化（cm，±s）

表2 绝经后妇女治疗组及对照组乳腺腺体厚度、导管宽度变化（cm，±s）

随访年限 绝经后治疗组 绝经后安慰剂组例数 腺体厚度 导管宽度 例数 腺体厚度 导管宽度治疗前 40 1.11±0.27 0.074±0.035 45 1.13±0.32 0.067±0.017 2 40 1.13±0.35 0.088±0.060 45 1.09±0.31 0.103±0.140 3 38 1.11±0.31 0.108±0.026 40 1.00±0.29 0.101±0.020 4 35 1.03±0.28 0.117±0.015 39 1.00±0.24 0.120±0.047 5 29 1.05±0.20 0.122±0.034 34 0.99±0.23 0.118±0.014

表3 绝经过渡期妇女治疗组及对照组乳腺腺体厚度、导管宽度变化（cm，±s）

表3 绝经过渡期妇女治疗组及对照组乳腺腺体厚度、导管宽度变化（cm，±s）

随访年限 绝经过渡期治疗组 绝经过渡期安慰剂组例数 腺体厚度 导管宽度 例数 腺体厚度 导管宽度治疗前 59 1.21±0.45 0.079±0.039 60 1.29±0.37 0.088±0.081 2 59 1.28±0.44 0.082±0.056 60 1.21±0.33 0.090±0.063 3 53 1.18±0.43 0.102±0.036 57 1.18±0.34 0.097±0.026 4 50 1.13±0.33 0.113±0.021 53 1.14±0.30 0.115±0.028 5 41 1.19±0.32 0.123±0.018 52 1.11±0.26 0.119±0.016

绝经后治疗组入组时乳腺腺体厚度与HT 5年后比较无显著性差异（P>0.05）。绝经后安慰剂组5年后腺体厚度与入组前比较明显萎缩变薄，具有显著性差异（P<0.01）。

绝经后治疗组及安慰剂组5年后导管宽度与入组时比较均明显扩张，具有显著性差异（P<0.01）。

绝经过渡期治疗组HT 5年后与入组时乳腺腺体厚度比较无显著性差异（P>0.05）。绝经过渡期安慰剂组入组5年后腺体厚度与入组时比较明显萎缩变薄，具有显著性差异（P<0.01）。

绝经过渡期治疗组及安慰剂组5年后导管宽度与入组时比较均明显扩张，具有显著性差异 （P<0.01）。

四组病例乳腺腺体结构改变情况 （包括超声监测下轻度结构紊乱或增生、新生乳腺实性病变、钙化灶、导管增宽），见表 4，5。

表4 绝经后治疗组与安慰剂组乳腺改变例数及比例

表5 绝经过渡期治疗组与安慰剂组乳腺改变例数及比例

绝经后治疗组HT期间出现新生乳腺实性结节5例，安慰剂组出现新生实性结节4例，未见恶性肿瘤发生。

绝经过渡期治疗组HT期间发现新生乳腺实性结节6例，其中1例为入组时发现左乳外下象限低回声 0.8cm×0.7cm，边界尚清，CDFI：未见明显血流信号，HT 10月后复查，于左乳外下象限见低回声1.2cm×1.3cm，边界欠清，内部可见点状强回声，CDFI：可见血流穿入，为高阻动脉血流频谱（图1），手术切除后，病理报告：左乳浸润性导管癌。

绝经过渡期安慰剂组于第3年发现乳腺导管内癌1例，超声显示病变局部腺体结构紊乱，钼靶检查发现微钙化，手术切除，病理：乳腺浸润性导管癌。

3 讨论

乳腺是性激素的靶器官之一，激素治疗对乳腺的影响主要有以下两方面：①乳腺腺体及导管的改变；②乳腺结构的改变。雌激素使乳腺内皮细胞肥大，从而使导管增大；孕激素可通过增加终末导管内催乳素的化学活性而使内皮细胞增生。绝经后随着性激素水平的下降，乳腺解剖结构会有所改变，包括乳腺小叶和腺泡萎缩，小叶数减少[1]。超声表现为腺体萎缩变薄，脂肪相对增多，且可伸入乳腺腺体层内。腺体层内的脂肪声像图表现为低回声，内见线状中强回声，CDFI内部无血流信号，需与乳腺肿瘤鉴别。鉴别要点：腺体层内的脂肪组织与乳腺腺体前方的脂肪组织相似，低回声内可见线状中强回声，以腺体内低回声为支点旋转探头，多数情况下，腺体内脂肪低回声与腺体外的脂肪组织相连或呈条带状。在HT时乳腺不可预知的组织学改变就会更多，即使是良性的组织学改变，在绝经后妇女也会呈现与育龄期乳腺不同的表现特征。

对于HT是否会增加乳腺恶性肿瘤危险性，国内外学者存在着广泛的争议，加强对长期HT妇女乳腺的监测至关重要。高频超声能清晰显示皮肤、皮下脂肪、腺体、筋膜及胸肌，发现乳腺腺体及周围组织的细微病变，以及乳腺内的细微钙化，同时应用彩色多普勒能检出病变内的异常血流。有文献报导，超声对乳腺恶性肿瘤的诊断正确率为93.3%[2]及93.9%[3]。超声可通过观察乳腺腺体结构、腺体厚度、导管宽度的改变来评价HT对乳腺的影响。典型的乳腺恶性病变超声表现：腺体内异常低回声，边界不清，边缘呈现锯齿状或蟹足状，向周围组织浸润；内部回声分布不均，可见细点状或簇状分布的强回声钙化，病变后方回声衰减；病变中心有液化坏死时可见回声减低或无回声；彩色多普勒超声显示病灶内部及周边丰富的血流信号，多普勒血流检测呈高速高阻血流频谱[4-5]。进一步明确诊断可在超声引导下进行细针穿刺行细胞学检查。

有研究报道[2]用灰阶超声诊断直径≤1cm乳腺癌的敏感性仅为56.8%，直径＞1cm的恶性病变往往有比较典型的恶性灰阶超声征象以及高速高阻动脉血流信号，而直径＜1cm的结节，容易误认为正常腺体、腺体增生或腺体层内的脂肪组织而漏诊，也容易被误诊为良性病变。因此发现直径＜1cm的病变后需要密切随诊或穿刺活检。

本组研究发现绝经过渡期及绝经后安慰剂组乳腺腺体层厚度逐渐萎缩，导管逐渐增宽，与绝经后雌、孕激素缺乏而致乳腺腺体退化、腺泡萎缩，随绝经时间延长，乳腺导管上皮细胞变平或消失，管腔呈囊性扩张有关[6]。本研究HT组采用超声监测乳腺的变化，发现戊酸雌二醇与安宫黄体酮周期联合使用5年后腺体层厚度没有明显变化，此结果与外源性雌、孕激素对乳腺的作用有关。治疗组与安慰剂组乳腺导管均呈扩张趋势，考虑本组药物对乳腺导管无明显影响。外源性雌激素和孕激素对乳腺潜在影响的生物学机制是复杂的，不同于有正常月经周期妇女乳腺的周期性改变[7]。国内有研究[6]表明对绝经后妇女给予雌孕激素连续联合补充1年，腺体厚度及导管宽度没有明显变化。另有研究[8]采用周期联合方法给予雌孕激素，随访7年，HT后乳腺腺体厚度高于治疗前，呈逐年上升趋势；乳腺导管宽度呈逐年下降趋势，提示不同HT方案对乳腺腺体厚度及导管宽度影响不同。

本研究绝经后治疗组与绝经过渡期治疗组乳腺结构改变的发生率与安慰剂组比较无显著性差异，绝经后治疗组5例新生乳腺实性结节，其中3例继续用药，随诊无变化，2例停药后结节消失。绝经过渡期组治疗期间新生乳腺实性结节6例，其中3例停药后消失；1例继续服药，随诊无变化，治疗期结束停药后消失；1例继续服药，随诊无变化，治疗期结束停药后结节亦无变化；1例在HT 8个月后发现左乳浸润性导管癌，但多数研究报导认为进入研究第1年检出的乳腺癌不是HT所致[9-10]。因此本组研究认为小剂量戊酸雌二醇与安宫黄体酮周期联合使用5年没有增加乳腺癌的发生率。

国内外有研究与本研究结果相同，Ozdermir等[11]用乳腺超声和平片监测不同HT方案中乳腺的改变，发现乳腺囊肿、实性良性肿物的发生及增大与HT无关，但HT可引起平片乳腺组织密度的增加，且密度增加与不同的治疗方案密切相关。Prestwood等[12]对167例65岁以上绝经后妇女进行为期4年的HT观察，期间无乳腺癌发生。国内亦有相关报导利用超声监测HT乳腺的改变，结果认为HT能延缓乳腺的萎缩进程，使乳腺结构发生改变，未增加乳腺癌的发生[8，13]，以上资料表明在长期性激素治疗后不增加乳腺癌的发生，认为性激素只导致局部乳腺结构的改变，这些结构的改变与乳腺癌没有明确的关系。

性激素治疗对乳腺的作用受多因素影响，不仅与持续应用时间、停用时间有关，而且与雌孕激素的配伍方案有关，目前各临床试验结果之间存在着较大的差异，合理的激素配伍很重要[14]。本组研究认为长期小剂量戊酸雌二醇与安宫黄体酮周期联合对乳腺影响小，能延缓乳腺的萎缩进程，未增加乳腺癌的发生。HT期间应利用超声密切监测乳腺结构的变化，彩色多普勒超声的检查不受乳腺组织类型的限制，能够清楚显示乳腺内部细微结构，无放射性、无痛苦、易被患者接受，对于病变部位可作出定位诊断及定性诊断，是一种简便易行且确实可靠的方法。

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