Ullrich病病例报道与文献复习

潘燕,笪宇威

1 临床资料

患者,女性,12岁,主因“进行性四肢无力、萎缩 12年,加重2年半”就诊。母亲怀孕时感胎动较少。自然分娩,产程顺利。生后较正常婴儿软,吸吮无力,张力低,1岁仍不能抬头和翻身,2岁半不会走路。当地检查诊断为“先天性双侧髋关节脱位,先天性斜颈”,行斜颈手术治疗及双侧髋关节复位治疗。4岁时可行走,但行走缓慢,不能跑步,下蹲后起立稍困难。2年半前患者双下肢无力加重,下蹲后完全不能站起,躺下抬头及翻身困难。1年前出现右足脚尖走路,上楼梯时需家人搀扶,自觉全身无力。

查体:体温36.3℃,呼吸20/min,心率 85/min,血压90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。全身皮肤无黄染,浅表淋巴结无肿大,心肺腹无异常,脊柱侧弯畸形。神经系统体检:鸭步步态,圆脸,招风耳,高颚弓。神清语利,记忆力、计算力、定向力正常,闭目、鼓腮略力弱,左侧胸锁乳突肌肌力4级,余颅神经阴性。颈屈肌肌力3级,伸肌肌力4级;双上肢近端肌力3级,远端肌力4级;腕指关节松弛,过伸;双下肢近端肌力3级,远端肌力3+级。双侧肘关节挛缩畸形,右足跟腱挛缩畸形。四肢均匀变细,大小鱼际肌萎缩。四肢肌张力低,腱反射消失,双侧病理反射阴性。

实验室检查:血、尿常规正常,血肌酶全项正常。心电图示:窦性心律,心电轴右偏(+114°),顺钟向转位。心脏彩超提示:卵圆孔未闭可能性大。肌电图示:肌源性损害。头颅MRI:未见明显异常。

病理检查:左侧股四头肌活检示:HE及GT染色可见肌束衣、肌内衣结缔组织和脂肪组织明显增生,未见炎细胞浸润。肌纤维大小不均,萎缩肌纤维呈圆形,散在分布,偶见代偿肥大肌纤维,未见典型和不典型破碎红边纤维(RRF)(封三彩图3.1)。NADH-TR染色及SDH染色未见靶纤维及靶样纤维。NSE染色未见萎缩肌纤维深染。ORO染色和PAS染色未见异常。ATP酶染色(pH值 4.2、4.6、10.6、10.7)萎缩肌纤维累及两型,Ⅰ型纤维占绝对优势。肌肉merosin免疫组织化学染色可见残存的肌纤维膜着色均匀(封三彩图3.2)。

临床病理诊断:先天性肌营养不良。

2 讨论

本例患者出生时发病,临床表现为肌无力、肌张力低下;查体可见四肢肌无力和肌张力低下,关节挛缩;血清肌酶正常;肌电图呈肌源性损害;肌肉活检表现为肌内衣结缔组织和脂肪组织明显增生,肌纤维大小不均,萎缩肌纤维呈圆形,散在分布,偶见代偿肥大肌纤维,ATP酶染色(pH 值 4.2、4.6、10.6、10.7)萎缩肌纤维累及两型,Ⅰ型纤维占绝对优势。以上临床病理表现均符合先天性肌营养不良诊断。肌肉merosin免疫组织化学染色可见残存的肌纤维膜着色均匀,故排除Merosin缺乏型先天性肌营养不良。该患者典型的表现为脊柱侧弯,近端关节挛缩,而远端关节松弛,伴斜颈,髋关节脱位,智力正常,头颅MRI未见明显异常。结合上述临床特点及病理改变,考虑Ullrich病可能性大,进一步确诊需要抗Ⅵ型胶原抗体免疫组化染色。

Ullrich病又称先天性无张力性硬化性肌营养不良症(congenital atonic-sclerotic muscle dystrophy),主要临床特点为自幼肢体无张力,肢体细长,躯干肌挛缩,脊柱侧突,四肢近端关节挛缩,远端关节过度伸展,腱反射正常,脑神经支配肌受累较轻。在肌肉组织病理上,Ullrich病表现亦可有较大的变异,有些仅表现为轻度的肌肉病理改变,而另外一些则显示明显的肌营养不良改变,表现为肌纤维大小不均,部分肌纤维坏死和再生,肌间质的显著纤维化及脂肪浸润,有时可见典型伴有巨大核的嗜碱性肌纤维。Ⅵ型胶原染色表达减少或消失可确诊本病[1]。

Ullrich病的致病基因为Ⅵ型胶原三条链的编码基因(COL6A1、COL6A2、COL6A3)[2],其中前2种基因位于染色体21q22.3,而后者位于2q37。Ⅵ型胶原是一种广泛分布的细胞外基质蛋白,由3条链构成:α1、α2及α3,形成一种由螺旋结构连接两个球形区域的单体结构[3]。在分泌出细胞之前,这3种链在胞浆内装配成反平行的双聚体结构,然后形成四聚体,分泌出细胞。这种四聚体在细胞外首尾相连构成微纤维网,再与纤连蛋白网、二聚糖及胶原Ⅳ相连接[4]。目前已证实,编码层Ⅵ型胶原3种链的基因(COL6A1、COL6A2、COL6A3)的突变可直接导致细胞基底膜的形成障碍[5]。绝大多数为常染色体隐性遗传,但目前也有少量常染色体显性遗传的报道。肌肉组织的Ⅵ型胶原染色是诊断Ullrich病的重要手段。但这种蛋白的表达水平与临床表现的严重程度无直线相关性:Ⅵ型胶原完全缺失的病例大多有着严重的临床表现型,而Ⅵ型胶原轻度缺失的临床表现既可以很轻微,也可以很严重。虽Ⅵ型胶原减少的程度不同,但都导致肌细胞基底膜的显著缺失[6]。

临床表现:新生儿期起病,表现为肌张力下降,脊柱后突,常伴发近端关节挛缩,斜颈,髋关节脱位,而远端关节表现出惊人的松弛,弹性过度增高。然而在一些严重的病例中,远端关节过度松弛也可以不存在,同时关节挛缩可以进行性发生、发展,最终影响到以前表现为松弛的踝、腕及手指。患者最大的运动能力变异很大,有些患者可以自由活动,而另一些从未能独立行走。后期患者运动功能受限的原因大多与关节挛缩有关,患者可因关节挛缩而失去已具有的行走能力。Ullrich病患者特征性的面容为:圆脸,下眼睑轻度下垂,招风耳[7]。典型的皮肤损害为滤泡性过度角化。该患者表现为:圆脸,招风耳,脊柱侧弯,双侧肘关节挛缩畸形,右足跟腱挛缩畸形,腕指关节松弛,过伸,伴斜颈,髋关节脱位,故符合上述表现。

诊断及鉴别诊断:对于婴幼儿起病,具有典型的临床表现的Ullrich病,Ⅵ型胶原染色减弱或消失,诊断是很明确的。但是对于年纪稍大的,有肌无力及需要机械辅助通气的患者,应与强直性脊柱综合征相鉴别[8],肌肉MRI可显示受累肌肉的分布,对鉴别有帮助。

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