吉西他滨联合铂类两药方案与单药方案对非小细胞肺癌治疗比较的meta分析

苟云久 张玲娟 杨启梅 张蓉芳 郭慧玲 姜雷 杨克虎 田金徽

据WHO统计，肺癌在全球癌症发病率和病死率中居第一位。2002年全球有118万人死于肺癌，占所有癌症患者死亡人数的17.6%[1]。2005年中国肺癌发病率比90年代初增加了1倍以上[2]。肺癌从治疗的角度可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），其中非小细胞肺癌约占肺癌的80%-85%，1/3患者初次确诊即为晚期[3]。以铂类为基础的化学治疗是目前晚期NSCLC的标准治疗方案。

吉西他滨（gemcitabine）是1996年美国上市的一种新型人工合成的嘧啶核苷类似物，进入人体后双氟脱氧嘧啶是其主要活性产物，主要作用于DNA合成后期和晚G1期，可以阻止细胞由G1期进入S期，抑制DNA链继续延长，并通过独特的掩蔽链干扰DNA链的自我修复机制，并可阻止RNA合成，导致细胞凋亡，从而引起细胞毒作用。同时，因吉西他滨固有的抑制DNA复制和修复的特征，适于与破坏DNA的药物联合[4]，而铂类药物的主要靶点正是增殖细胞的DNA。因此，吉西他滨联合铂类可增加铂类-DNA复合物的形成，并抑制DNA的修复，从而增加两药的协同作用[5]。目前，吉西他滨和铂类联合方案成为治疗晚期NSCLC的一线方案之一。然而有研究表明[6,7]，吉西他滨联合顺铂对NSCLC的有效率为32%-54%，中位生存时间为8.4个月-15.1个月，血液学毒性和非血液学不良反应的发生率各为50%。而单用吉西他滨的有效率为31.5%，中位生存时间为7个月-9个月，毒副作用较温和，仅有10%-20%的患者发生血液学不良反应[8-12]。与单药方案相比，吉西他滨联合铂类方案在有效率、生存率上并无明显提高，不良反应发生率却大幅度增加，使NSCLC患者的生活质量因化疗药物毒性而受到影响。为了进一步证实吉西他滨联合铂类与吉西他滨或铂类单用治疗NSCLC的疗效和安全性，本研究采用Cochrane系统评价的方法对全世界相关随机对照试验进行评价，以期为临床决策提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 ①研究设计：随机对照研究；②研究对象：年龄≥18岁，经病理/细胞学检查证实的晚期NSCLC患者，治疗前4周内未接受过其他抗肿瘤治疗和无化疗禁忌证。排除伴有严重内科疾患及感染，同时伴随其他恶性肿瘤和肺癌为其他肿瘤转移病灶等；③干预措施：吉西他滨联合铂类 vs 铂类，吉西他滨联合铂类vs吉西他滨；④结局测量指标：有效率（部分应答率+全部应答率）、1年生存率、生活质量和不良反应等。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed（1966-2009.10）、EMBASE（1974-2009.1）、Cochrane图书馆（2009年第1期）、维普数据库（1989-2009.1）、中国期刊全文数据库（1994-2008.10）、中国生物医学文献数据库（1978-2009.1）、万方数据库等中外文数据库。检索词包括：Non-small cell lung cancer、Non small cell lung carcinoma、Non small cell lung carcinomas、Non small cell lung、NSCLC、Gemcitabine、Carcinomas、非小细胞肺癌、吉西他滨、盐酸吉西他滨、泽菲、健择等。RCT检索策略遵循Cochrane系统评价手册5.0，其它检索采用主题词与自由词相结合的方式，并根据具体数据库调整，所有检索策略通过多次预检索后确定。另外，用Google Scholar、Medical martix等搜索引擎在互联网上查找相关的文献，追查已纳入文献的参考文献，与本领域的专家、通讯作者等联系，以获取以上检索未发现的相关信息。

1.3 文献筛选和资料提取 两位研究者交叉核对纳入研究的结果，对有分歧的意见通过讨论或由第3位研究者决定是否纳入。缺乏的资料通过电话或信件与作者联系予以补充。提取的信息资料主要包括：①一般资料：题目、作者姓名、发表日期、文献来源和参加中心数；②研究特征：研究对象的一般情况、各组病人的基线可比性及干预措施；③结局指标。

1.4 质量评价 按照Cochrane评价手册5.0评价RCT质量的评价标准，2位评价员独立对纳入研究的随机分配方法（分配方案隐藏、对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法）、结果数据的完整性（失访和退出）等进行质量评价。

1.5 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0统计软件进行meta分析。计数资料采用相对危险度（risk rate, RR）或比值比（OR）为疗效分析统计量，计量资料采用加权均数差（WMD），各效应量均以95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，若Ρ＞0.1和I2＜50%，采用固定效应模型进行分析，若异质性检验结果为Ρ＜0.1和I2＞50%时，分析异质性来源，确定是否能采用随机效应模型。如果研究间存在明显的临床异质性，只对其进行描述性分析，必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果 按照检索策略和资料收集方法（图1），共查到相关文献326篇，通过排除重复或不符合纳入标准的文献，可能符合标准的文献有146篇，再经过阅读全文筛选出4项合格的随机对照试验。

图 1 纳入研究流程图Fig 1 Selection of trials

2.2 纳入研究基本特征 纳入的4项研究中，2项研究[12,13]为来自17个不同国家和地区的多中心随机对照研究，3项研究[13-15]为吉西他滨联合铂类与吉西他滨治疗NSCLC的比较，1项研究[12]为吉西他滨联合铂类与顺铂治疗NSCLC的比较。4项研究[12-15]均报道了3/4级血液学及非血液学不良反应发生率，2项研究[12,13]报道了有效率，2项研究[14,15]仅报道了部分缓解率，3项研究[12-14]提到了生活质量评估，但无法得到具体数据（表1）。3项研究[12-14]详细说明了随机方法，1项研究[15]未提及随机方法。2项研究[12,13]正确实施分配隐藏，其余均未提及。2项研究[12,13]采用双盲，其余均未提及。2项研究[12,13]详细说明失访情况并进行了Iヰ分析（表2）。

表 1 纳入研究的一般特征Tab 1 the characteristics of included studies

表 2 纳入研究的方法学质量Tab 2 Quality assessment of methodology of included studies

2.3 meta分析

2.3.1 吉西他滨联合铂类 vs 吉西他滨

2.3.1.1 有效率（图2） 1个研究[13]报告了有效率，结果显示：与单用吉西他滨相比，吉西他滨联合铂类可提高NSCLC患者有效率（OR=3.29, 95%CI: 1.79-6.05, Ρ=0.000 1）。

3个研究[13-15]比较了部分应答率，各研究之间统计学异质性较小（χ2=1.65, Ρ=0.44, I2=0%），采用固定效应模型计算合并后的综合效应。结果显示：与吉西他滨相比，吉西他滨联合铂类可提高部分应答率（OR=2.48,95%CI: 1.54-3.98, Ρ=0.000 2）。

图 2 吉西他滨联合铂类与吉西他滨单药治疗NSCLC的有效率比较Fig 2 the response rate of gecitabine+platinum versus gecitabine

2.3.1.2 生存率（图3） 2个研究[13,14]比较了1年生存率，研究之间统计学异质性较小（χ2=0.20, Ρ=0.65, I2=0%），采用固定效应模型计算合并后的综合效应。结果显示：与单用吉西他滨相比，吉西他滨联合铂类治疗不能提高1年生存率（OR=1.39, 95%CI: 0.92-2.12, Ρ=0.12）。

1个研究[13]报告了2年生存率，结果显示：与单用吉西他滨相比，吉西他滨联合铂类可提高2年生存率（OR=3.22, 95%CI: 1.45-7.12, Ρ=0.004）。

2.3.1.3 不良反应

2.3.1.3.1 血液系统不良反应 3个研究[13-15]比较了3/4级血小板减少发生率，由于各研究之间存在异质性（χ2=3.61,Ρ=0.16, I2=45%），采用随机效应模型计算合并后的综合效应。结果显示：与单用吉西他滨相比，吉西他滨联合铂类的血小板减少症发生率明显增加（RR=8.16, 95%CI:1.71-39.07, Ρ=0.009）（图4）。

3个研究[13-15]报告了3/4级中性粒细胞减少发生率和3/4级贫血发生率，各研究之间异质性较小（χ2=0.58,Ρ=0.75, χ2=0.24, Ρ=0.89, I2均为0%），采用固定效应模型计算合并后的综合效应。结果显示：与单用吉西他滨相比，吉西他滨联合铂类的中性粒细胞减少发生率明显增加（OR=6.17, 95%CI: 3.35-11.33, Ρ＜0.01），但不增加贫血的发生率（OR=2.51, 95%CI: 0.97-6.51, Ρ=0.06）（图5）。

2.3.1.3.2 非血液系统不良反应（图6） 3个研究[13-15]报告了3/4级消化道不良反应（恶心/呕吐、便秘/腹泻）的发生率，各研究之间异质性较小（χ2=2.46, Ρ=0.29,I2=19%），采用固定效应模型计算合并后的综合效应。结果显示：与单用吉西他滨相比，吉西他滨联合铂类不增加消化道不良反应发生率（OR=1.46, 95%CI: 0.73-2.90,Ρ=0.28）。

1个研究[13]报告了肺相关不良反应/呼吸困难的发生率，结果显示：与单用吉西他滨相比，吉西他滨联合铂类不增加肺相关不良反应/呼吸困难的发生率（OR=1.16,95%CI: 0.59-2.27, Ρ=0.66）。

2.3.2 吉西他滨联合铂类 vs 顺铂

2.3.2.1 有效率 1个研究[12]报告了有效率，结果表明：与单用顺铂相比，吉西他滨联合铂类可明显提高NSCLC患者的有效率（OR=3.51, 95%CI: 2.20-5.60, Ρ＜0.01）（图7）。

2.3.2.2 生存率 1个研究[12]报告了1年生存率，结果表明：与单用顺铂相比，吉西他滨联合铂类可明显提高NSCLC患者的1年生存率（OR=1.67, 95%CI: 1.16-2.41, Ρ=0.006）（图8）。

2.3.2.3 不良反应

2.3.2.3.1 血液学不良反应 1个研究[12]报告了3/4级血液性毒副反应发生率，结果显示：与单用顺铂相比，吉西他滨联合铂类的血小板减少症发生率（OR=28.55, 95%CI:14.06-57.04, Ρ=0.000 01）、中性粒细胞减少症发生率（OR=27.53, 95%CI: 14.68-51.64, Ρ=0.000 01）以及贫血发生率明显增加（OR=4.80, 95%CI: 2.73-8.46, Ρ=0.000 01）（图9）。

2.3.2.3.2 非血液学不良反应 1个研究[12]结果显示：与单用顺铂相比，吉西他滨联合铂类的消化道不良反应（恶心/呕吐、便秘/腹泻）发生率明显增加，差异有统计学意义（OR=1.66, 95%CI: 1.18-2.35, Ρ=0.004），但不增加肺相关不良反应呼吸困难的发生率（OR=1.42, 95%CI:0.68-2.97, Ρ=0.35）（图10）。

图 3 吉西他滨联合铂类与吉西他滨单药治疗NSCLC的生存率比较Fig 3 the survival rate of gecitabine+platinum versus gecitabine

图 4 吉西他滨联合铂类与吉西他滨单药治疗NSCLC的生存率比较A：固定效应模型结果；B：随机效应模型结果。Fig 4 the survival rate of Gecitabine+platinum versus GecitabineA: the fixed model; B: the random model.

图 5 吉西他滨联合铂类与吉西他滨单药治疗NSCLC的中性粒细胞减少及贫血发生率Fig 5 the grade 3-4 leukopenia and anemia of gecitabine+platinum versus gecitabine

图 6 吉西他滨联合铂类与吉西他滨单药治疗NSCLC的非血液系统毒性发生率Fig 6 the grade 3-4 unhemotolgical tocxity rate of gecitabine+platinum versus gecitabine

图 7 吉西他滨联合顺铂与顺铂治疗NSCLC的有效率Fig 7 the response rate of gecitabine+cisplatin versus cisplatin

图 8 吉西他滨联合顺铂与顺铂治疗NSCLC的生存率Fig 8 the survival rate of gecitabine+cisplatin versus cisplatin

图 9 吉西他滨联合卡铂与顺铂治疗NSCLC的血液学不良反应Fig 9 the hemotologic toxicity rate of gecitabine+carboplatin versus cisplatin

图 10 吉西他滨联合卡铂与顺铂治疗NSCLC的非血液性不良反应Fig 10 the unhemotologic toxicity rate of gecitabine+carboplatin versus cisplatin

3 讨论

吉西他滨为细胞周期特异性抗肿瘤药物，仅对增殖周期的某些时相敏感（S期）而对G0期细胞不敏感，在体内需要一定时间才能发挥杀伤作用，剂量反应曲线是一条渐近线，即小剂量时类似于直线，达到一定剂量时效应不再增加。铂类为细胞周期非特异性抗肿瘤药物，能杀灭处于增殖周期各时相甚至包括G0期细胞的药物，在体内可迅速杀死肿瘤细胞，剂量反应曲线接近直线，在体内能耐受的毒性范围内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。吉西他滨或铂类单用与吉西他滨联合铂类方案在治疗NSCLC的疗效和安全性方面是否存在差异是颇受关注的问题。

本次meta分析结果显示，与单用吉西他滨相比，吉西他滨联合铂类可明显提高有效率和2年生存率，但同时也增加了3/4级血小板减少的发生率和中性粒细胞减少的发生率，而1年生存率和3/4级消化道及呼吸系统不良反应发生率并无差异；与单用顺铂相比，吉西他滨联合顺铂可明显提高有效率和1年生存率，同时使3/4级血小板减少发生率、中性粒细胞减少发生率、贫血发生率、3/4级消化道不良反应发生率明显增加；3/4级呼吸系统不良反应发生率无差异。由于只纳入了1篇研究，而且研究对象为60岁以上的老年人，故在应用本结果时需要慎重。

综上所述，吉西他滨联合顺铂/卡铂与单用顺铂或吉西他滨相比，可明显提高NSCLC的有效性，但因不良反应发生率增加显著，其安全性受到质疑。因此，在将吉西他滨联合铂类作为NSCLC的化疗方案时应权衡利弊，充分考虑其毒副作用，监测患者血常规及各项生化指标，及时调整剂量，以减少不良反应的发生，提高患者生存质量和无症状生存时间。

本次meta分析纳入的4个研究，质量差异较大，存在一定的方法学缺陷，比如2个研究提及盲法但未具体描述，2个研究未提及盲法；1个研究虽标明“随机”，但未说明具体的随机方法；2个研究未提及分配隐藏等。由于纳入分析的RCT数量偏少，且质量差异较大，存在选择性偏倚、实施偏倚及测量偏倚的可能性大，对临床NSCLC病人治疗方案的确定指导意义不够。今后，尚需收集更多高质量的RCT的研究结果，对治疗NSCLC的疗效和安全性开展更为科学的评价。