新生儿亚低温疗法的发展及研究现状

陆镇奇,高平明

新生儿缺氧缺血性脑病 (hypoxic-ischem ic encephalopathy of newborn,HIE)是指各种围生期窒息引起的部分及完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致胎儿或新生儿脑损伤[2],是导致儿童神经系统伤残的常见原因之一。重者常有后遗症,本症不仅严重威胁着新生儿的生命,并且是新生儿期后病残儿中最常见的病因之一。据世界卫生组织 2002—2003年统计数字,新生儿 HIE占 5岁以下儿童死亡率的 37%,其中因为窒息死亡占 23%,还有 100万以上婴儿在分娩窒息后出现脑瘫、学习障碍及其他残疾问题[3],临床上虽用多种方法治疗,但其死亡率及后遗症率仍高达 30%[4],如何有效治疗 HIE,降低病死率,减少后遗症,是迫切需要解决的问题。迄今为止,新生儿 HIE脑损伤的新治疗主要有以下几种:氧自由基抑制剂、Ca2+通道阻滞剂、NO产物阻滞剂、神经生长因子等,但其中大部分仍仅限于试验阶段。随着 HIE病理生理方面研究的突破,亚低温作为一种神经保护手段引起人们的重视,并从动物实验研究走向临床多中心研究,有望成为新生儿 HIE治疗的主流。近年来研究表明动物模型中低体温对窒息后的脑损伤有保护作用,亚低温对新生动物缺氧缺血性脑损伤的神经保护作用得到证实,通过动物实验发现,体温每降低 1℃,脑部耗氧率就可减少 5%[5]。且相对于其他方法而言,亚低温具有简捷、快速、有效等优点,便于复苏后即刻实施,无大多数药物带来的毒不良反应,价格低廉。

1 亚低温疗法治疗背景及发展

低温疗法是一种以物理方法将患者的体温降低到预期水平而达到治疗疾病目的的方法。一般将 28～35℃划为亚低温的范畴,但由于 32℃以下低温在临床上可能带来许多并发症,故通常使用 32～35℃亚低温。低温对窒息新生儿神经保护作用的研究始于 20世纪 50年代。瑞典的 Miller等[6]和 Westin等[7]发现将体温迅速降至 23～32℃能够降低新生儿的病死率和减少神经系统后遗症。但由于 Silverman等 1958年报道低温可增加住院新生儿病死率,以及后来研究证明寒冷损伤有不良影响,因此对亚低温的研究近乎趋于停止。因体温低于 28℃时常诱发心律失常、凝血机制障碍等严重并发症。故从 80年代起,深低温已很少应用。至 20世纪 80年代末,研究发现脑温下降 2～3℃ (亚低温)对缺血性脑损伤也有保护作用,且无深低温所致的各种并发症,使亚低温治疗重新引起人们的兴趣。近几年,国外率先开始使用亚低温 (32～35℃)治疗脑缺血、脑缺氧和脑出血患者,取得了令人嘱目的研究成果,1996年Metz对一组重型颅脑外伤患者采用冰毯机体表降温,结果 10例中有 7例恢复伤前的正常状态,认为低温 (32.5～35℃)可降低颅内压,故自 20世纪 90年代以来亚低温疗法又得到迅猛发展。Laptook等[8]动物模型研究证实轻至中低温(33～34℃)对急性窒息几小时内的神经元具有保护作用。与此同时,HIE的脑损伤机制也得到进一步阐明。近几年来亚低温疗法逐渐从实验室动物模型走向临床试验研究阶段,从小规模试验走向大型临床随机对照多中心研究。目前为止国外有 3家随机对照多中心研究结果已经发表,国内也成立了由复旦大学儿科医院主持,包括全国13个省市 16家医院的随机对照多中心研究试验[9]。3组国外已发表的和国内尚在进行中的随机对照多中心研究初步结果均证实 HIE后 6h内开始头部或全身亚低温治疗 72h,可以显著降低 HIE新生儿严重伤残率的发生率,尤其是中度 HIE患儿。

2 亚低温疗法治疗机制

大量的动物实验和临床研究表明,在颅脑损伤时采用亚低温疗法可使增高的颅内压降低,有良好的脑保护作用;脑局部亚低温有可能延长脑梗死的溶栓时间窗。亚低温能降低脑组织代谢,延长因脑血流量不足所造成的脑损害的时间。亚低温也可以降低维持组织细胞生存所必需的最低限度的脑血流量,可能的病理生理及生化机制包括减少谷氨酸的释放,降低脑细胞的代谢,进而保存了高能磷酸盐;减少细胞内酸中毒和乳酸聚集,保存了细胞内抗氧化剂,抑制了蛋白激酶抑制剂,促进蛋白合成,降低白三烯的合成并且减少了血脑屏障的破坏和脑水肿及抑制了细胞凋亡等[10]。研究还发现亚低温对脑血流有调节作用,可减少细胞内钙超载,增加神经元泛素的合成、促进细胞间信号传导的恢复等。

2.1 降低脑细胞代谢和减少细胞毒素聚集 亚低温降低脑对葡萄糖和氧的代谢速率[11-12],减少缺血期间三磷腺苷 (ATP)的丢失和乳酸堆积,阻断或延迟继发性能量衰竭的发生,从而进一步降低细胞毒素 (如兴奋性神经递质、钙离子、自由基、一氧化氮、炎性介质等)大量聚集,起到保护神经和减轻神经元凋亡的作用[13]。

2.2 抑制神经元凋亡 低温降低代谢率,达到保护作用,但并不能完全解释其作用机制。越来越多的证据表明亚低温通过调控 p53、Bcl22、Bax以及天冬氨酸蛋白酶等凋亡相关基因的表达,抑制细胞凋亡而达到神经保护作用。

2.3 其他神经保护作用 亚低温还可以保护血脑屏障,减轻脑水肿[14];改变遗传信息的传递,促进蛋白质合成的恢复,减少脑细胞结构蛋白的破坏,促进脑细胞结构和功能的恢复;减轻弥漫性轴索损伤;改变后各种酶的活性,减轻缺血性神经元损伤;调节损伤后钙调蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶的活性,促进缺血再灌注后期蛋白质的合成。

总之亚低温可抑制 HIE后生化级联反应中的许多环节,这与某些药物仅仅是靶向脑损伤过程中某一个环节的作用机制是不同的。同时研究还发现低温对血压、血氧分压、二氧化碳分压、血 pH值和血糖无影响或影响极低,对实验动物心、肺、肾、小肠也未见明显病理性损害,说明低温并不增加其他组织器官的损害,因此在围缺血期和缺血后期以及乏氧-缺血性脑损害时采用亚低温疗法是有益的。

3 温疗法治疗实施方法

目前新生儿亚低温疗法的降温方式主要有 3种:选择性头部降温、全身降温与头部降温联合轻度全身降温。3种方法均有报道,哪种方法更适合治疗新生儿仍有争议。选择性降低脑部温度,一方面避免了全身体温下降导致硬肿症的发生,另一方面达到了保护脑细胞的目的,但欲要降低深部皮质和丘脑温度 2～3℃,则脑表面温度可能需要降低 10℃左右,因此选择性头部降温能否有效降低深部脑组织温度,达到与全身性亚低温同等的神经保护作用尚有争议;全身降温较易使脑温达预定的温度,但由于脑内温度梯度消失而可能存在较多潜在性的不良反应,故目前较少应用;头部低温联合轻度全身低温,即头部低温通过低温帽获得,同时应用远红外限制全身降温程度,这样既保证了大脑深部的温度降低 (33～34℃),又不至于全身温度太低 (34～35℃),目前认为是比较理想的方法。另最新的方法还有介入技术的血管内降温[15]。降低体温有多种方法,包括降温毯或降温仪、胃内注入冰水、腹腔灌洗和体外泵等。新生儿目前国内较常用的是采用冰帽及降温毯等方法。国内较多选择头部降温联合轻度全身降温,具体可用覆盖于头部的螺旋管帽,利用水泵注入约 10℃的循环水使头部降温。维持鼻咽温度约 34℃,另用伺服加温器置于腹部以维持直肠温度 (35±0.12)℃,因新生儿头颅相对面积大,头皮循环对寒冷无收缩应答,选择性进行头部降温,将脑温与躯干温度保持在一定的温度梯度范围内,可降低全身降温所致不良反应[16]。

亚低温疗法的应用时间问题尚无统一的规定,取决于患者的多方面因素,比如患者的脑水肿情况、脑损伤的程度、颅内压增高的持续时间以及患者下丘脑损伤的程度等。多数报道认为亚低温疗法可采用 2～5d,经过亚低温治疗后,复温的速度过快对颅内压增高的患者非常有害,应该用 10～12h以上的时间逐渐完成 (0.5℃/h),甚至更慢[17]。

4 具体指标选定

4.1 选择性脑部降温最理想温度是系统性或选择性地降低脑部温度 2～4℃至 32～34℃ (中度降温),在动物实验和人类实验中均显示:在中风、创伤或心搏停止后在一定程度上减轻组织损伤[18],且不良反应更少。

4.2 降温的最佳方式选择性脑部降温联合轻度全身低温更加吸引人,因为能减少不良反应并能降低脑部温度到不同的程度[19]。整体降温更容易发生不良反应并且脑部温度降低的程度不易达到。

4.3 低温开始的时间 在羊、猪和大鼠的实验中均发现,严重缺氧缺血后 2～6h开始低温是有效的。如果在损伤后 90min开始有很好的神经保护作用,在损伤后 5.5h开始有部分的保护作用,而在损伤后 8.5h开始则没有作用。越早开始低温治疗,则越容易成功。事实上,有研究显示,在缺氧缺血后 6h以后或抽搐开始后的低温治疗是没有神经保护作用[20]。

4.4 低温维持的时间 6h在大多数的实验动物模型中只有部分或短暂的神经保护作用[21]。延长到 24～72 h甚至 4～5d的缺血后的低温可减轻脑损伤并且提高行为能力[22]。低温疗法在已有的新生儿大型多中心随机对照实验中均证实,其近期是有效的,但是其远期效果目前暂缺乏资料,尚在进一步研究中。

5 注意事项

亚低温疗法是有一定风险的,目前尚无足够的证据推荐对窒息新生儿在复苏后常规进行亚低温治疗。Gluckman等报告234例中比较结果指出亚低温对伴有 24h动态脑电图 (aEEG)极严重改变的 HIE患儿是无效的,而对伴有 aEEG不太严重改变的患儿则是有效的。因此对亚低温的治疗效果还需进一步研究,本研究认为亚低温治疗 72h可显著降低 HIE新生儿严重伤残率,尤其是中度 HIE患儿的伤残率;对中度 HIE的患儿疗效较好,对极重度 HIE的患儿疗效不肯定,且使用时一定要考虑到风险和效益比,因在亚低温治疗过程中可以出现一些并发症,例如多尿、电解质紊乱 (低磷血症、低钾血症、低镁血症)、心律失常、心功能不全、低血压、机体抵抗力降低和全身感染 (尤其肺部感染)、酸中毒、血黏滞度升高 (温下降 1℃,血黏滞度可上升 2%左右)、骨髓原始细胞 (NEC)和血小板减少,甚至循环衰竭和弥散性血管内凝血 (DIC)等等。文献报道新生儿体温 ＜30℃多有肺出血表现,可能与左心输出量下降,肺水肿和外周血血小板降低有关;NEC与低温造成肠道缺血有关。故临床应慎重使用,同时亚低温疗法只是脑损伤后早期救治的一种手段,治疗期间必须同时给予镇静或麻醉治疗,才能产生保护作用,若同时给予其他脑保护措施,可能会产生协同作用。且其他基础医疗护理仍至关重要。

6 前景展望

在新生儿 HIE的治疗上亚低温疗法是一项非常有前景的疗法,研究已经表明,亚低温治疗可以于新生儿窒息的复苏后治疗。无其他重要器官损伤或功能障碍的颅脑外伤 (包括脑干损伤),心肺复苏后脑病,均可以考虑采用亚低温疗法。亚低温疗法的临床应用仍处于探索阶段,目前其适应证也没有见到明确规定。因此尽管亚低温疗法在心肺脑复苏中的脑保护作用已经被越来越多的动物实验所证实,但实施的时机和持续的时间尚在进一步研究之中。且适用于临床的快速、有效的降温仪器还有待于进一步开发,亚低温在心肺脑复苏中的脑复苏中的长期效果,以及对预后的影响如何,尚不完全清楚,有待于进一步的临床验证[23]。

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