胰岛素在糖尿病治疗中给药途径的进展

李惠芝

糖尿病是目前危害人类健康的主要疾病之一,在我国有近4000万糖尿病患者。胰岛素 (INS)从 1922年问世以来,造福了无数的糖尿病患者,也拯救了无数的生命,是最有效的治疗糖尿病药物之一,由于给药途径的不同,药效及不良反应也有不同。

1 注射给药

1.1 皮下注射 是最常用的给药途径,但存在着容易造成局部皮下脂肪萎缩或皮下脂肪纤维化增生、皮肤局部过敏反应、低血糖等副作用、还有注射不方便、局部疼痛等不便。通过在人体部位画格、划线、画圈、分区及多部位交替注射等方法[1]来避免局部不良反应 。胰岛素皮下注射中腹部注射吸收最快,腹部面积大,有皮下注射的优点,一般成人的腹部可供旋转或排列式皮下注射,如两点相距 2cm,可有 180个注射点[2],按每天 3次计算,能连续注射 2个月,以后可循环往复。另外,将普通胰岛素注射器改进为胰岛素笔,使胰岛素的使用更加方便、卫生,减轻患者痛苦、减少局部副作用。

1.2 静脉输注 主要适用糖尿病酮症酸中毒、糖尿病非酮症高渗性昏迷、严重外伤、感染、外科治疗围术期者,选用小剂量速效胰岛素静脉输注。

1.3 胰岛素泵 自 1978年胰岛素泵问世后[3],到 2000年美国已有 10万人使用;而我国近几年才引进并应用于临床,但多用于 1型糖尿病患者,近年来开始在 2型糖尿病强化治疗中使用。INS泵能模拟生理胰岛素分泌[4],可以在不同时间段设置不同的基础率,夜晚 INS泵仅输出微量胰岛素,减少了夜间低血糖,后半夜又能自动增加胰岛素输入,降低凌晨的高血糖,进餐前追加输入胰岛素,模拟进餐后胰岛素分泌,用以控制餐后高血糖,使得血糖控制更加平稳。并且可以避免大剂量短效、中效胰岛素注射后在体内的重叠作用,迅速控制高血糖,降低葡萄糖毒性作用,胰岛素用量明显减少[5]。减轻病人多次皮下注射胰岛素的痛苦,胰岛素泵是强化治疗的最佳手段。根据胰岛素泵的自动控制程度,人们将胰岛素泵分为两大类:闭环式泵和开环式泵。闭环式泵能自动监测血糖浓度,并根据血糖浓度按人体正常生理需要自动调整胰岛素的注射量。开环式泵不能自动监测血糖浓度,它的胰岛素注射控制依赖使用者事先设定。现在市售的胰岛素泵都是开环式泵。根据胰岛素泵的不同给药部位可将其分为连续静脉输注泵 (CVII)和连续皮下注射泵 (CSII)。由于皮下注射相比静脉注射操作上要简单方便得多,因此用得最广泛的是连续皮下注射泵,而连续静脉输注泵只用于某些特殊情况,如住院治疗、手术、麻醉等。近年来,出现了一种新的胰岛素泵给药途径——连续腹腔给药。这种方式胰岛素以最短的路径优先进入门静脉,然后进入肝脏,比皮下和静脉给予胰岛素更接近正常生理状态,且便于控制胰岛素浓度,使胰岛素高峰与餐后高血糖更好地同步。因此,腹腔给药正在逐步成为胰岛素泵的主要给药途径[6]。

2 口服给药

口服药物一直被认为是最方便、最易被患者接受的给药途径,且可以避免注射给药的局部副作用,但胰岛素口服无效,因为胰岛素容易被胃酸及胃肠道内的各种酶降解,此外由于胰岛素本身分子量较大超过 6000,很难透过胃肠道上皮细胞,而难以被吸收,且存在肝脏首过效应,并且在制备过程中存在胰岛素稳定性问题,质量控制较难。现在研究将胰岛素用微粒载体系统如微球、复乳或脂质体等加以保护,加入渗透促进剂、蛋白酶抑制剂等以提高药物的生物利用度、稳定性和制剂的质量标准。已研发的有美国 Nobex公司的口服胰岛素 M2,其结构是在氨基酸链 B29位点的赖氨酸处增加一小聚乙烯糖化 7-已基集团,口服后 10min内血药浓度达峰值,9min内消失,有利于患者餐前用药以控制餐后高血糖[7]。

3 肺部给药

由于肺泡吸收面积大,肺泡上皮细胞通透性高,其生物代谢酶活性远比胃肠道低且无肝脏首过效应,人们已逐渐认识到肺部给药的重要性。早在 1924年文献上就有学者提到经由肺部吸入胰岛素以治疗糖尿病的可能性[8]。但同时肺部给药也存在一些问题,比如需要特殊的给药装置,给药剂量和实际吸入剂量,长期使用对肺部的安全性问题。目前已报道的多种肺内给药系统,如脂质体,微球等,因脂质体主要由磷脂组成,而磷脂是肺泡表面活性剂的重要组部分,所以脂质体特别适合于肺内控释给药[9]。经肺吸收胰岛素有干粉状和可溶性液态两种剂型,前者有 Exubera(辉瑞/安万特/Nektar公司联合开发 )AIR(礼 来 /Alkermes公 司 )、Technosphere(Danbury Mannkind公司)、ProMaxx(Epic Therapeutics公司)等;后者有 AERx iDMS(诺和诺德/Aradigm联合开发)和 Aerodose(Aerogen公司)。FDA批准的 Exubera是基于达 3500例的受试者平均 20个月(部分长达 7年)的治疗研究。诺和诺德公司于 2004年底开始,重复进行为期 6～12个月的Ⅲ期临床试验,以及长达 2年的安全性研究。我国自主研发的吸入胰岛素粉雾剂也经 China FDA批准,正进行Ⅱ期临床研究[10]。经由肺部吸入胰岛素,经过试验研究并不会引起刺激反应,肺功能的测定也没有特别变化,但是目前文献报告临床试验中最多收集300多位患者,最长追踪时间两年[8],大多属于小型、短期的临床试验,而且都是应用在肺部功能正常的患者,长期吸入型胰岛素是否会造成肺部的病变,仍须等待更多更久的临床研究,毕竟一旦引起肺部病变或纤维化,不仅影响生活质量,也可能造成生命危险,那将得不偿失,再者如果患者合并有肺结核、慢性肺病等,吸入胰岛素是否会有相同的结果或其他不可预期的反应,尚待更多临床研究。

4 口腔黏膜给药

口腔黏膜给药基本属于胃肠外途径,与其他黏膜给药途径相比有如下特点:[11](1)能避免肝脏首过效应,提高单位药物利用率,减轻不良反应;(2)既可用于局部作用,又可用于全身给药;(3)颊黏膜比其他黏膜的敏感度低,不易致敏;(4)颊黏膜血流量大,渗透性较高;(5)给药及移除药物均方便,患者顺应性高;(6)口腔黏膜自身修复快,不易受损。经口腔黏膜吸收的胰岛素直接到达血管丰富的口腔、颊黏膜和舌,Cernea等[12]比较了胰岛素单剂量口腔喷雾给药与皮下注射给药的药动学及药效学。结果表明,与皮下注射给药相比,口腔喷雾给药有更高的 cmax及更短的 tmax,有效作用时间达2h。口腔黏膜给药作为一种新的给药方式尚存在着自身的不足。如适于给药的黏膜面积有限,限制了药物释放系统的规格;不自主的唾液分泌及吞咽动作都会影响药物的吸收;给药时常使患者产生异物感,影响顺应性;适合口腔黏膜给药的药物有限,应用促渗剂可能会损伤黏膜等[11]。

目前,胰岛素仍是治疗糖尿病的最重要药物之一,对给药途径的研究仍有很广阔的前景值得广大医务工作者去研究和探讨。

1 刘择洪,范妍,李韵.胰今岛素注射部位定位板的临床应用 [J].上海医学,2008,31(4):289-290.

2 卢逢娣,朱玮,阚凯.胰岛素给药途径研究进展 [J].护理研究,2009,2:383-384.

3 李欣欣.胰岛素泵强化治疗 2型糖尿病 52例疗效观察 [J].中国煤炭工业医学杂志,2009,10:1584-1585.

4 马晓梅,圈启芳,江彤.胰岛素强化治疗对胰腺 B细胞分泌的影响 [J].中国综合临床,2006,22(5):414-415.

5 武晋晓,吕肖峰,刘福平.胰岛素泵治疗糖尿病的临床观察 [J].中华内分泌杂志,2005,21:276.

6 易卫军,朱旅云,罗云章,等.胰岛素泵的研制和进展 [J].医疗卫生装备,2004,7:29-31.

7 周健,马晓静,贾伟平.胰岛素剂型及给药途径的研究进展 [J].上海医药,2006,29(9):669-672.

8 王伟,王志宏.吸入型胰岛素的研究进展 [J].武警医学院学报,2004,4:340-342.

9 孙阳.胰岛素非注射给药的方法探析 [J].黑龙江科技信息,2009,36:374.

10 廖志红,孟栋栋,翁建平.吸入胰岛素研究新进展 [J].中国糖尿病杂志,2006,4:313-314.

11 李丁,王健,侯惠民.口腔黏膜给药系统研究进展 [J].中国医药工业杂志,2009,40(4),303-307.

12 Cernea S,Kidron M,Wohlgelernter J,et al.Comparison of pharmacokinetic and pharmacodynam ic properties of singledose oral insulin spray and subcutaneous insulin injection in healthy subjects using the euglycem ic clamp technique[J].Clin Ther,2004,26(12):2084-2091.