4－氨基－2－甲氧基－5－乙硫基苯甲酸的合成

朱占元，沙作良，杨国军

(1.天津科技大学 天津 300457;2.江苏天士力帝益药业有限公司 江苏 淮安 223002)

0 引言

4－氨基－2－甲氧基－5－乙硫基苯甲酸(Ⅴ)是抗精神病药物氨磺必利(amisulpride)的关键中间体，氨磺必利是法国Sanofi－Synthelabo公司研发的抗精神病药物，1986年首次在法国上市，2001年底在中国上市，商品名为索里昂。本品是一种选择性多巴胺D2和D3受体拮抗剂，临床用于治疗精神分裂症和抑郁症。氨磺必利的合成工艺国内尚未见报道，国外专利报道其合成路线均涉及到关键中间体(Ⅴ)，但未提及其合成方法，本研究参考相关文献，设计了一条新的(Ⅴ)合成路线，即以对氨基水杨酸(Ⅰ)为原料经甲基化、硫氰化、水解、乙基化合成目标化合物，总收率达65%，文献报道的总收率仅为38%。

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

熔点用RY－1型熔点仪测定，温度计未经校正;高效液相色谱仪为Agilent 1100 series型，色谱柱 Eclipse XDB－C8柱(4.6mm ×250mm，5μm);、FTIR－M1730傅立叶变换红外光谱仪、ZAB－HS质谱仪、Mercury plus 400超导核磁共振仪。所用溶剂和试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 实验方法

1.2.1 4－氨基－2－甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅱ)的合成

在三口瓶中，加入对氨基水杨酸50 g(0.327mol)和600ml丙酮，开动搅拌，冷却下迅速加入46g(0.82mol)氢氧化钾，室温下滴加72ml(0.76mol)硫酸二甲酯，滴毕搅拌3h，然后减压蒸馏过量丙酮，残余物倒入500ml水中，析出固体，静置1h，抽滤，水洗，干燥得化合物(Ⅱ)55g，mp:156～159℃，收率93%，高于文献报道。

1.2.2 4－氨基－2－甲氧基－5－硫氰基苯甲酸(Ⅲ)的合成

在三口瓶中加入化合物(Ⅱ)25g(0.138mol)，甲醇120ml，硫氰化钾27g，搅拌加热至全溶，然后降温至5℃，在冰盐浴下滴加由7.5ml溴素和80ml甲醇配成的溶液，滴加保持温度在5℃，滴毕，继续搅拌3h，将反应体系倒入水中，静置1h，过滤，洗涤，真空干燥得化合物(Ⅲ)28g，mp:174～179℃，收率85%(文献［6］收率:78%)。

1.2.3 4－氨基－2－甲氧基－5－巯基苯甲酸(Ⅳ)的合成

在三口瓶中加入化合物(Ⅲ)20g(0.084mol)，甲醇 100ml，氢氧化钾 10g，水 100ml，搅拌加热回流4h，然后减压浓缩至约一半体积，冷却至10～15℃，加盐酸酸化，析出白色固体，抽滤，水洗，干燥得化合物(Ⅳ)15.2g，纯度96.6%(HPLC法)，收率91%(文献［6］收率:86%)。

1.2.4 4－氨基－5－乙硫基－2－甲氧基苯甲酸(Ⅴ)的合成

在装有搅拌器、温度计、回流管的四口瓶中，加入Ⅳ10g(0.05mol)，再加入乙醇(50ml)，通氮气;加入10%氢氧化钾溶液，升温至78℃回流2h后降温至30℃，加入碘化钾0.05g，开始滴加溴乙烷6g(0.055mol)，约0.5h后滴毕，回流反应3h，降至室温，用4mol/l盐酸调至pH值为5～6，析出固体。抽滤，干燥，得白色粉末状固体10.2g，mp:88～95℃，收率 91%(文献［2］:收率 88%)。IR(KBr，v/cm－1):3465(N－ H)，3320(－ OH)，2950(－CH3)，1710(C=O);1H－NMR(δ，ppm)，1.24(t，3H)，2.71(q，2H)，4.06(s，3H)，5.21(s，2H)，6.31(s，1H)，8.28(s，1H)，10.42(s，1H);MS(m/z):227(M+)。

2 结果和讨论

(1)硫酸二甲酯作为甲基化试剂对酚羟基的甲基化反应通常在氢氧化钠碱性条件进行，但Ⅰ在此条件下进行甲基化却得不到Ⅱ。经过反复实验，发现在强碱存在的无水丙酮中进行甲基化反应效果较好，这是由于碱性条件有利于酚羟基形成氧负离子，易于硫酸二甲酯进行甲基化反应，考虑到氢氧化钾在有机溶剂中溶解性较氢氧化钠略好，故选前者为碱，使氢氧化钾适当过量以保持反应液的碱性，但是碱量不宜过大，否则会加剧硫酸二甲酯和丙酮的分解、缩合等副反应。同时该反应的温度不宜过高以避免引起硫酸二甲酯在碱性条件下的分解等副反应。

(2)硫氰化反应中温度是影响反应的关键因素，应控制在低温下进行，温度较高时，易引发芳胺氧化等副反应，导致产品颜色加深。

(3)最后一步乙基化反应中，文献［2］采用毒性较大的硫酸二乙酯做乙基化试剂，反应时间长(约16h)，后处理需碱洗、萃取等，经试验采用毒性小的溴乙烷作乙基化试剂，反应条件温和且收率较高。

3 结论

以对氨基水杨酸为原料经甲基化、硫氰化、水解、乙基化合成中间体4－氨基－2－甲氧基－5－乙硫基苯甲酸是可行的，此方法操作简单，易控制，后处理方便，总收率达65%，高于文献报道的38%。

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