肥胖性慢性炎症与运动研究现状

陈伟

泰山学院体育科学系（山东泰安 271021）

近年来，随着人们生活水平的改善，肥胖发病率越来越高。肥胖会直接导致机体处于一种“慢性炎症反应状态”，表现为循环中炎症反应的标志物如白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor，TNF-α）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）明显升高，上述诸因子介导的慢性炎症同一系列的疾病，如血脂异常、高血压、II型糖尿病以及动脉粥样硬化等密切相关。由此可见，研究肥胖性慢性炎症的发病机制及运动干预作用无论对防治代谢类综合症还是提高国民身体素质都具有重要的理论及现实意义。

1 肥胖性慢性炎症的界定

病理学中，慢性炎症是指在某些致病因素的作用下，机体产生的慢性、隐匿性反应，由于其初期常无明显临床表现，常将这一病理过程认为是慢性低度（chronic，low grade）炎症。据文献报道[1，2]，处于慢性炎症状态时，血浆促炎症因子（如 TNF-α、IL-6、IL-1）、抗炎症因子（如IL-10）及细胞因子的拮抗剂如溶解性白细胞介素-1受体拮抗剂（soluble IL-1 receptor antagonist，sIL-1ra）、溶解性肿瘤坏死因子-α受体（soluble tumor necrosis factor-α receptor，sTNF-R）往往升高至正常值的2～3倍，同时伴随着中性粒细胞、自然杀伤细胞稍微升高。引起慢性炎症的因素有年龄、生活习惯（吸烟、肥胖、饮食习惯）等[3]。

当机体储存的脂肪组织达到肥胖标准时，脂肪组织尤其是白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）被巨噬细胞浸润，进而产生并释放促炎症因子（如TNF-α、IL-1、IL-6），IL-6继而刺激肝脏合成分泌CRP，导致血浆内的TNF-α、IL-6、IL-1、CRP水平升高，但又低于传统炎症状态下血浆内各自的水平[4-12]。这种由体内储存的过多脂肪所引起的、且主要通过激活人体固有免疫系统（自然免疫）而实现的亚临床、慢性（长时间存在）、低度慢性炎症便被称为“肥胖性慢性炎症”，它既包括发生在脂肪组织的局部炎症，又包括全身的系统炎症。

1.1 肥胖性慢性炎症的机制

目前的研究显示，肥胖性慢性炎症状态下，循环中的TNF-α大都来源于机体内的脂肪组织，脂肪组织中绝大多数的TNF-α、约半数的IL-6又来自该组织中的巨噬细胞[13，14]；脂肪组织中的白色脂肪细胞也可分泌一部分IL-6、TNF-α等炎症反应因子[15]；外周血液中的单核细胞、骨骼肌也分泌产生IL-6、TNF-α。以上过程产生的IL-6 继而刺激肝脏合成分泌 CRP 和 sIL-1ra[16，17]。由此可见，肥胖性慢性炎症的发病机制错综复杂，除同脂肪组织直接相关外，同其它细胞、组织乃至器官也存在密切关系。

1.1.1 WAT白细胞浸润的发生机制

脂肪组织被巨噬细胞浸润的细胞分子机制近期已被阐明。肥胖时由于脂肪组织体积特别大，尤其由于白色脂肪组织内血管较少，导致远离血管的白色脂肪组织缺氧，缺氧可能是导致肥胖性慢性炎症的重要因素之一。如Clement等人[9，18，19]报道肥胖者 WAT 内缺氧 诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）表达上调，但体重减轻时，HIF-1α表达下调。HIF-1α是一种重要的转录因子，它可以诱导瘦素基因的表达，后者对白细胞具有较强的趋化功能。Christiansen[4，20-23]等人发现脂肪细胞可以合成、分泌单核细胞趋化因子（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和 IL-8、瘦素，且低氧可以促进前者的合成及释放。

简而言之，当机体处于肥胖状态时，血液中的单核细胞在WAT产生的各类细胞因子的作用下，通过粘附、趋化作用到达了脂肪组织，并在TNF-α的刺激下，产生大量的粒－单核集落刺激因子（granulocyte macrophage-CSF，GM-CSF），GM-CSF是重要的迁移抑制因子（migrationinhibition factors，MIF），它可以将单核细胞驻留在 WAT内[24]。随之单核细胞变为巨噬细胞。由此可见，脂肪细胞储存的大量三酰甘油酯是引起脂肪组织发生白细胞浸润的首要原因。

1.1.2 WAT内促炎症因子的产生机制

从昆虫到哺乳动物包括人类在内，在其某些细胞的细胞膜上存在一种保守性较强的跨膜受体——Toll受体。1997年Medzhitov等人鉴别出人类的果蝇Toll蛋白的同系物并将其命名为Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）。目前为止，发现了 11 种人类 TLR（TLR1-11）[25]，近期的研究[26]发现，TLR4在骨骼肌细胞、脂肪细胞、巨噬细胞的膜上均有表达。

TLRs作为模式识别受体，专门识别感染性微生物普遍表达的保守性病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），该分子模式包括革兰氏阴性菌的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等。TLRs识别PAMPs后会启动胞内信号途径，使细胞产生一系列防御行为，包括炎性细胞因子如 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 的产生[27]。

据文献报道[26，28]，脂肪细胞、巨噬细胞的细胞膜上均存在TLR4。肥胖时白细胞浸润的脂肪组织（adipose tissue，AT）发生局部的胰岛素抵抗，导致该组织释放脂肪酸（fatty acids，FA）失控，大量的FA自脂肪组织释放入血，成为游离脂肪酸（free fatty acids，FFA）。FFAs和饱和脂肪酸都可以激活脂肪细胞、巨噬细胞膜上的TLR4[26，28]，导致促炎症因子的大量产生及释放。Reyna[29]认为TLR4被激活后产生的大量促炎症因子是FFA诱发慢性炎症继而导致胰岛素抵抗的病理机制。

此外，WAT内的各种巨噬细胞激活因子（macrophage activating factors，MAF）如 MCP-1，也会激活巨噬细胞并使之分泌各种促炎症因子[24]。

2 运动与肥胖性慢性炎症

急性运动时，骨骼肌不仅是一个动力器官，而且还是机体最大的内分泌器官，其产生、释放到血浆中的因子被称为肌因子（musculin）[30]，同时肾上腺素在运动中也呈上升态势，一些musculin和肾上腺素均有抗炎功能。而长期有规律的运动既可减少体内脂肪，也可使脂肪细胞、巨噬细胞的TLR处于非致敏状态，甚至还可以累积急性运动的抗炎症效应，如Vieira[31]的研究证明运动训练即使未能降低体脂，也可以减少脂肪组织内的炎症反应。

2.1 急性运动的抗炎症效应

2.1.1 IL-6的抗炎症效应

基础水平的IL-6主要是由T细胞、B细胞、单核细胞和组织中的巨噬细胞分泌，在血浆中的浓度低，持续时间长，通常被认为是促炎症因子。但Febbraio等人发现，急性运动中血液中首先出现的细胞因子是IL-6，且其浓度呈指数级增加，大约是安静状态的100倍，运动后恢复期又逐渐回落[32，33]。Pedersen[32，34]等人的实验结果进一步表明，运动诱导骨骼肌表达的IL-6是运动时血浆中IL-6的主要来源。后来的研究[35-37]又证明IL-6主要在收缩的肌纤维内表达，并且在运动中释放入血，发挥其内分泌作用。鉴于运动诱导的IL-6具有浓度高、持续时间短，尤其具有抗炎性能[1，38，39-50]，故将运动诱导的或肌细胞合成、释放的IL-6称为抗炎症因子以区别于基础水平的 IL-6。

由此可见，由于IL-6来源、浓度、持续时间不同，从而决定了其在机体内发挥的生理作用也不同。据文献报道[3，24]，典型的促炎症因子 TNF-α 同 IL-6 存在闭合的环路联系，即前者促进后者的分泌，而后者又抑制前者的产生及释放（即负反馈），从而将炎症控制在一定范围内。但这种反馈抑制作用可能需要IL-6的浓度达到某一个阈值，且这个阈值可能远远高于慢性炎症状态下IL-6的基础水平。所以在慢性炎症状态下，IL-6无法完成其抗炎症效应，从而导致IL-6同由局部炎症引起的慢性疾病如胰岛素抵抗、动脉粥样硬化共存，这可能是以往习惯性地将IL-6认为是促炎症因子的主要原因（由于它无法完成其抗炎功能，此时将其定义为促炎症因子也不是全无道理，因为其浓度的长期性升高是局部正在大量合成TNF-α，即局部处于炎症状态的反应）。同慢性炎症明显不同，运动诱导的IL-6由于其浓度超过了该阈值，从而履行了其抗炎症性能。目前关于IL-6抗慢性炎症的阈值却无文献报道，这可能是将来研究要解决的问题。

2.1.1.1 IL-6与促炎症因子

IL-6同促炎症因子TNF-α和IL-1关系的研究目前有较多报道。单核细胞系U937的细胞培养实验发现，IL-6可以有效地抑制LPS诱导的TNF-α的产生[51]。IL-6拮抗剂处理的老鼠或IL-6基因敲除的老鼠体内TNF大量地产生[52，53]，表明 IL-6 直接介入了 TNF-α 产生水平的调控。Steensberg[38，54]等也认为 IL-6 通过刺激抗炎症因子IL-ra、TNF-αR、IL-10的产生间接阻止了促炎性因子的释放。

最近，McMurray[55]以 28名超重青年、30名标准体重者为研究对象，各自在功率自行车上进行102分钟的间歇性踏车运动（运动强度在无氧阈以上，运动过程中若出现力竭休息1分钟后再进行运动），检测运动前后血浆内 IL-6、IL-1、TNF-α、IL-1ra的浓度。研究发现，相对于运动前，运动会导致两组血浆内IL-6的浓度显著升高（P<0.001）并且持续到运动后2小时（P<0.005），但血浆内IL-1、TNF-α的浓度在运动前后却无变化。运动会激活激素敏感性脂肪酶，进而引起脂解加速，即脂肪组织内FFA的浓度增加，此时可能通过TLR机制导致脂肪组织炎症加剧。如Rosa Neto[56]报道急性力竭运动后大鼠脂肪组织（肠系膜脂肪）内的IL-10/TNF-α的比值降低。IL-10/TNF-α比值是衡量炎症反应强弱的重要指标，高比值被称为抗炎症比值，低比值说明存在炎症反应，所以运动会使脂肪组织炎症加剧，血浆内IL-1、TNF-α的浓度会升高。McMurray在实验中却发现其运动前后几乎保持不变，其中的原因可能同运动后血浆内IL-6显著升高有关。

由此可见，IL-6通过抑制和阻止促炎症因子的产生和释放，有效地调控了机体内的炎性反应，并使其被控制在一定范围和程度内，避免了由于炎性反应失控所造成的正常机体组织的损伤；同时在一定程度上会引起免疫抑制，导致机体的抵抗能力降低。

2.1.1.2 IL-6、皮质醇和免疫抑制性细胞因子

由于垂体和肾上腺皮质均存在IL-6受体，运动中产生的大量的IL-6直接作用肾上腺皮质或作用于下丘脑并通过下丘脑—垂体—肾上腺轴，最终引起糖皮质激素的大量分泌。皮质醇是免疫抑制剂，使淋巴细胞减少功能减退，NK细胞、巨噬细胞的活性降低，特别是抑制辅助性T细胞1（helper T cells 1，Th1）淋巴细胞产生IL-2和干扰素（interferon，IFN）等细胞因子，IL-2和 IFN-α 可以增强NK细胞杀伤力。IL-6还可以直接刺激Th2淋巴细胞产生IL-10等抑制细胞免疫的细胞因子[57]，从而在一定程度上抑制了免疫系统的功能。因此，IL-6借助于皮质醇和一些免疫抑制性的细胞因子的产生，调控着非特异性和特异性免疫细胞的生理功能，在实现运动抗炎症的效应中发挥着重大作用。

2.1.2 肾上腺素的抗炎症效应

以往的研究表明，肾上腺素注射能够抑制内毒素诱导的在体TNF-α产生，并且增加IL-10的释放[58]。基因敲除实验证明，IL-6基因敲除大鼠运动后，与野生型大鼠相比，TNF-α只有轻度降低[59]。运动可以引起血浆儿茶酚胺水平大大增加，从而说明运动抑制TNF-α产生可能不仅仅依赖IL-6信号通路。后来的实验也证明无论运动诱导机体产生的肾上腺素[60，61]，还是注射肾上腺素[58]，均能抑制体内内毒素引起的TNF-α产生，但肾上腺素注射只引起少量的IL-6增加。综上所述，运动抗炎症效应也可能是由肾上腺素信号通路完成的。

急性运动的抗炎症作用是暂时的，因为运动诱导的IL-6、肾上腺素等抗炎症因子在血浆中的浓度具有一过性，即运动停止后均又恢复基础水平。要想解决肥胖性慢性炎症就要依靠长期的规律性运动，因为只有规律性的运动才能降低各类肥胖性慢性炎症因子的基础水平。

2.2 长期规律性运动的抗炎症效应及机制

规律性运动作为遗传性肥胖、II型糖尿病的非药物治疗手段已得到公认，现在已被建议用于各类代谢疾病的慢性炎症的改善治疗。Lira[62]以大鼠为研究对象并将其分为控制组（不运动）、耐力训练组，进行8周的耐力训练（运动强度为最大吸氧量的55～65%），发现同控制组相比，运动组肠系膜内的脂肪减少44%（P<0.01），IL-10浓度升高1.5倍（P<0.05），TNF-α的浓度降低 66%（P<0.05），抗炎症比值（IL-10/TNF-α）升高；Bradley[63]等人的研究发现，6周运动可以减少大鼠体脂，逆转胰岛素抵抗，减轻饮食性肥胖大鼠体内脂肪组织中的炎症，即使在运动期间继续保持其HFD（high fat diet）饮食。最近，Shih等[64]将台湾军事院校的106名学员按BMI分为两组，即肥胖组（BMI为 27.7±0.2kg/m2）和非肥胖组（BMI为 20.9±0.2kg/m2），并检测各组 CRP、IL-6 血浆内的基础水平，发现肥胖组CRP、IL-6在血浆内的浓度显著高于非肥胖组12周训练后，肥胖组血浆CRP、IL-6的基础水平较运动训练前显著降低。

由以上所述可以看出，有规律性运动具有抗炎症或抗肥胖性慢性炎症的功能，其抗肥胖性慢性炎症或炎症的机制如下。

2.2.1 规律性运动对体脂的影响

规律性的运动，尤其是耐力项目运动可以消耗体内脂肪，降低体脂。体脂的减少，即脂肪细胞内储存的三酰甘油的降低可以减少AT内促炎症脂因子的分泌，进而减少巨噬细胞的浸润；另一方面，又可以增加抗炎症因子——脂联素（adiponectin）的分泌，从而有利于改善肥胖者体内的慢性炎症状态[4，65]。adiponectin 是脂肪组织分泌最多的一种蛋白因子，其基因AMP1位于3q27染色体上。正常情况下，主要在脂肪组织内被高度表达[66]。据报道[61]，adiponectin 可以抑制 IL-6、TNF-α 的表达，同时诱导IL-10、IL-1ra、IFN-γ等抗炎症因子的表达。在胰岛素抵抗的II型糖尿病人体内其表达大量减少，且其血浆浓度与体重特别是内脏脂肪呈负相关[67]。

最近的研究[4]也证明运动的抗肥胖性慢性炎症效应通常伴随着体重，尤其是体脂的降低。据文献报道[68]，肥胖者由于心脏搭桥手术引起体重快速降低，此时脂肪组织内巨噬细胞的浸润现象显著减少，同时抗炎性因子如IL-10、IL-Ra 表达上调。Dekker[69]等把肥胖、肥胖并伴有II型糖尿病、体重正常但不经常运动的中年男性各8名分为3个组，进行12周的耐力性有氧运动（每周5次运动，每次60分钟），运动训练开始前和最后一次训练结束后测量血浆IL-6浓度、体重、腰围，发现体重在运动前后无变化，但各组腰围及IL-6的浓度较运动前均显著下降，腰围减少说明体脂减少。de Lemos[70]将雄性肥胖糖尿病（Zucker diabetic fatty，ZDF）大鼠分为运动训练组和安静组，前者进行 12周（1h/day，3day/week）的游泳训练，并在最后一次训练完成后的第48小时检测血浆脂联素和CRP浓度，相对于安静组，运动大鼠血浆内的脂联素升高（28.0%），CRP降低（12.7%）。

2.2.2 规律性运动对TLR表达的影响

有规律的运动通过下调巨噬细胞表面的TLR4[71]，另一方面通过减少体内脂肪，改善血脂，从而使脂肪细胞、巨噬细胞表面的 TLR 处于非致敏状态[26，28]，在某种程度上抑制了两类细胞激活，减少了促炎症因子IL-6、TNF-α的产生，实现了长期运动的抗炎症效应。尽管TLR未致敏状态或表达的下调会导致机体的抵抗能力降低，即出现运动性免疫抑制（如经常参加运动的人患感冒的几率较一般人高），但考虑到慢性炎症同血脂异常、高血压、II型糖尿病、以及动脉粥样硬化等疾病的关系，有其一定的长远意义。

2.2.3 急性运动抗炎症效应的长期累积

耐力运动的抗肥胖性炎症效应可能是每次急性运动抗炎症效应的累积。如Gomez-Merino[72]将大鼠分为运动组和安静组，训练前称量体重。运动组进行7周跑台训练（运动量逐增，最后两周:120min/d，25m/min，7%grade，5day/w）。训练后再称量体重并检测WAT和骨骼肌IL-1ra、IL-1及IL-12的浓度，发现同安静组相比，运动组体重增加较少，脂肪组织IL-1ra、IL-1及IL-12浓度较低（IL-1ra、IL-12，P<0.001；IL-1，P<0.05），但骨骼肌内上述三 者 的 浓 度 较 高（IL-1ra，P<0.01；IL-1，P<0.001；IL-12，P<0.05）。这表明运动可以通过动员骨骼肌内免疫细胞产生抗炎性、促炎性细胞因子而达到减轻脂肪组织内炎症的效应，长期运动时这种效应可能被积累。

Clement[9]等人的研究发现，中等肥胖的妇女和肥胖成年男性分别进行3个月的耐力训练和动力性力量训练，同训练前相比，胰岛素敏感性提高，体重稍降低但无显著变化，血浆内adiponectin、TNF-α、IL-6浓度的基础水平及各自在脂肪组织内的mRNA水平却无变化。他认为在体脂不变的情况下，胰岛素敏感性提高同血浆adiponectin，TNF-α、IL-6浓度基础水平不变密切相关。考虑到训练中分解的脂肪，不难看出，若没有运动，体脂肯定增加。体脂增加而血浆TNF-α、IL-6浓度基础水平不变，其原因可能是训练减少了体脂，也可能是训练诱导的脂肪细胞、巨噬细胞表面的TLR下调，还可能是急性运动抗炎症效应的长期累积。

3 小结

储存在脂肪细胞内的大量三酰甘油酯是引起脂肪组织发生白细胞浸润的主要原因；脂肪组织释放FA失控，进而导致该组织中的白细胞、脂肪细胞、巨噬细胞质膜上的TLR4被激活，是引起肥胖性慢性炎症的直接根源；急性运动抗肥胖性慢性炎症机制可能同运动时血浆中抗炎症因子如肾上腺素及骨骼肌来源的IL-6均大量产生有关；长期有规律运动的抗炎症效应可能同长期运动导致的体脂减少、脂肪细胞、巨噬细胞TLR4表达下调及急性运动抗炎症效应的长期累积等因素有关。

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