脂肪细胞分化与胰岛素抵抗及运动干预的影响

陈玉娟 张海峰 何玉秀

1河北师范大学体育学院（河北石家庄 050016） 2石家庄学院体育系

脂肪细胞分化是肥胖及其代谢综合征发生的前提，充分了解不同干预因素对脂肪细胞分化的影响，探讨其调控，以便通过机体外部控制手段防止脂肪细胞分化异常，维持脂肪组织的正常功能。近年来，以脂肪细胞为中心探讨胰岛素抵抗发生机制已成为国际上研究的热点。脂肪细胞对胰岛素的敏感性的变化可以导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗的发生，但其内部机制尚待阐明，脂肪细胞分化在其中的影响作用值得探究。因此，探讨脂肪细胞分化的分子机制，分析在胰岛素抵抗发生发展过程中，脂肪细胞分化及其一系列形态和机能的改变所发挥的作用，可以进一步了解运动改善脂肪细胞分化异常和胰岛素抵抗的机理，为制定防治肥胖及相关代谢综合征的运动处方提供必要的理论依据。本文以脂肪细胞分化和胰岛素抵抗之间的联系为切入点，探讨脂肪细胞分化对胰岛素抵抗的影响，为运动防治肥胖及其代谢综合征提供理论依据。

1 肥胖与脂肪细胞分化

肥胖的发生是多种生理、生化和行为因素综合作用的结果，脂肪组织在肥胖发生发展过程中扮演着重要的生物学角色。机体营养状态改变时，脂肪组织具有调节能量贮存和释放、维持机体能量稳态的作用[1]。近年来，脂肪组织已不再被认定为单一的能量贮存场所，脂肪组织可分泌诸如肿瘤坏死因子－α（TNF-α）、瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）和抵抗素（resistin）等众多细胞因子，并影响机体的胰岛素敏感性、摄食行为，参与动脉硬化及其它一些疾病的分子机制。人们对脂肪组织的认识更加深入，新的理论已明确将脂肪组织定义为一个重要的内分泌器官。

脂肪细胞分化是正常体内脂肪贮存的生理基础，也是肥胖发生的病理基础，当成熟的脂肪细胞数量及其贮存的脂肪含量超过一定限度时，便出现了肥胖的病理状况。近十年来，脂肪细胞分化一直是肥胖和糖尿病研究领域十分关注的问题。肥胖的核心环节在于脂肪细胞的过度增殖和分化，生成了过多功能失调的脂肪细胞。在人的整个生命过程中，脂肪组织基质血管成分中的纤维母细胞样前脂肪细胞一直具有分化为成熟脂肪细胞的能力，当前脂肪细胞增殖和分化异常增高或成熟脂肪细胞凋亡减少时，就会引起脂肪组织的过多堆积，从而导致肥胖的发生。因此，脂肪细胞生长、发育、分化及凋亡的分子调控机制正成为肥胖及其相关疾病研究的热点。

1.1 脂肪细胞分化过程

脂肪细胞占脂肪组织总量的1/3～1/2，其次还有各型血细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞及不同分化程度的脂肪前体细胞。脂肪细胞的分化起始于多能干细胞，终于成熟脂肪细胞，前者包括皮下和血管间质的间充质细胞、骨髓基质干细胞等，后者包括成熟的白色和棕色脂肪细胞。分化过程为:多能干细胞→脂肪母细胞→前脂肪细胞→不成熟脂肪细胞→成熟脂肪细胞。人们对前脂肪细胞的研究很多，它包括各种实验动物和人的皮下白色脂肪细胞、血管间充质等部位的棕色脂肪组织中的前脂细胞、鼠胚胎前脂细胞系3T3以及骨髓起源的前脂肪细胞。体外实验证明，单能干细胞向此阶段分化的启动，要求细胞生长必须停止在细胞周期的G1/S期，而不需细胞的接触。

脂肪细胞分化是一个非常复杂的过程，包括细胞形态学以及一些特异基因的变化。脂肪细胞分化由几个转录因子调控，CCAAT增强子结合蛋白家族（C/EBPs）和过氧化物酶体增殖物激活受体家族（PPARs）是主要的调控因子。分化所必需的多种因素都直接或间接的汇聚到C/EBPα和PPARγ上，最终通过调节C/EBPα和PPARγ的表达来影响脂肪细胞的分化，二者是协同作用。尽管二者都在某种细胞类型中表达，但在脂肪细胞中以PPARγ表达为主。Rosen等[2]研究发现在 C/EBPα 缺失的细胞中，PPARγ仍能促进脂肪细胞起源，但若细胞中PPARγ缺失，C/EBPα不能促进脂肪细胞起源。

脂肪细胞的生长具有高峰期，在人体分别存在于妊娠后期、出生后第一年和青少年时期的快速生长发育期，由此提出在这三个时期进行控制，脂肪细胞的数量就会稳定，而肥胖只是脂肪细胞体积的变化。但目前也有一些体内和体外的研究发现，脂肪细胞的数量终生都在变化[3-7]，这一结果提示要想防治肥胖，减少与肥胖相关的代谢综合征的发生，应控制脂肪细胞的过量增长，其中控制脂肪细胞分化是防止脂肪细胞过度增多的重要前提。

1.2 脂肪细胞分化过程中转录因子的变化

脂肪细胞分化是前脂肪细胞形态和功能不断趋向于脂肪细胞的一系列变化，是基因转录和翻译在时空上的有序表达。前体脂肪细胞在分化诱导剂的刺激下，进行2～3代的克隆增殖，然后细胞克隆增殖终止，表达脂肪细胞特异性分化转录因子如PPARs以及C/EBPs，进而诱导脂肪细胞特异性功能基因的转录和翻译。这些基因产物包括实现能量贮存和能量动员所需的关键酶系、调节蛋白、激素受体、细胞骨架、基质结构和分泌性蛋白等。

1.2.1 PPARγ与脂肪细胞分化

PPARs属于核激素受体，主要有PPARα、PPARβ和PPARγ三个成员，它们的氨基酸序列具有高度的同源性，但其组织分布、生理学作用以及对不同激活剂的反应都有非常大的区别。PPARα在肝细胞、心肌细胞、肠粘膜细胞及肾近曲小管细胞高水平表达；PPARβ的组织表达比较广泛，而PPARγ则主要在脂肪细胞中表达，促进脂肪细胞分化过程中脂质的聚集和脂肪细胞特异性基因的表达。

PPARRγ不仅是脂肪细胞分化的关键因子，也是脂肪特异基因和细胞显型（phenotype）得以实现的重要因素[8]。它可以介导特异性脂肪基因的表达，激活脂肪细胞分化的程序并促进脂肪的贮存。与代谢综合征的胰岛素抵抗、高血压和动脉硬化等的关系很密切，其高亲和力配体如噻唑烷二酮（thiazolidinedone，TZD）可用于高血压、2型糖尿病、脂肪性肝炎等代谢综合征的治疗[9-12]。

肝脏PPARγ的生理学功能尚无定论，但它在一些肥胖及糖尿病小鼠模型中的高表达已经引起注意。正常情况下肝组织主要表达PPARγ1，PPARγ2表达极少，而肝脂肪变性时PPARγ2表达上调，不同的动物模型中，PPARγ在肝组织中上调的亚型不同，其原因目前尚不清楚，但PPARγ2可能是调节三酰甘油稳态的主要角色[13]。

长安，长安，十年弹指一挥间，哪怕是流尽了最后一滴血，哪怕是最后一簇焚城的火苗也已熄灭，它也终将由噩梦里醒来。国破山河在，城春草木深。离离原上草，一岁一枯荣。如果一岁的轮回太短，十年，一百年，又有什么关系。

人体实验结果显示，在低热量饮食干预下PPARγ2 mRNA表达量会减少。有研究显示同一个体皮下脂肪组织PPARγ对其配基的反应性强于内脏脂肪，这可能是引起脂肪组织再分布的原因[14]。不同部位PPARγ对其配基反应性的差异可能与PPARγ表达量的不同有关。

1.2.2 C/EBP与脂肪细胞分化

C/EBPs包括 C/EBPα、C/EBPβ 和 C/EBPδ，具有激活特定基因DNA增强子CCAAT重复序列的功能，是第一个被证实在脂肪细胞分化过程中起重要作用的转录因子。这些转录因子有一个碱性转录激活区和一个亮氨酸拉链模体，可形成同源或异源二聚体，通过DNA结合区结合于靶基因的调控元件，从而调控靶基因的复制和转录。综合目前的研究，C/EBP家族的功能除影响脂肪细胞分化之外，还涉及骨和脂肪代谢、信号转导、记忆、炎症和病毒感染各个方面[15]。

CCAAT增强子结合蛋白家族虽然不是脂肪细胞特有的转录因子，但它们在脂肪形成过程中严格按照一定的时序表达，被认为在脂肪细胞分化中起非常重要的作用[16]。

研究表明[17，18]转录因子 PPARγ 和 C/EBPα 在脂肪细胞分化过程中的表达比较晚，并且表现出显著的协同作用，PPARγ和C/EBPα表达质粒共转染多能干细胞，在无分化诱导剂的条件下，可直接使前脂肪细胞向终末性脂肪细胞分化，而单个的PPARγ或C/EBPα，则需要诱导剂的共同作用才能诱导终末性分化。

2 脂肪细胞分化影响胰岛素抵抗的可能机制及运动的干预作用

脂肪细胞作为脂肪组织的主要组成成分，其增殖与分化异常可导致脂肪组织发育不良或肥胖，并与胰岛素抵抗、糖尿病及心血管疾病等有非常密切的关系。脂肪细胞可分泌多种炎症因子，如TNF-α、IL-6和IL-1β等，这些因子与单个脏器或全身胰岛素抵抗密切相关[19]。研究表明[20]，肝脏胰岛素抵抗与腹腔内脂肪积累直接相关。从解剖学结构来看，腹腔脂肪组织分泌物，如细胞因子可直接经门静脉进入肝脏，作用于肝细胞，影响肝脏对胰岛素的反应性。而运动的确起到了改善胰岛素抵抗、预防和治疗糖尿病的功效，但其中的分子机制尚未完全阐明。脂肪组织可能是产生胰岛素抵抗的始动部位，在此过程中会产生一系列形态、机能等变化，而这些变化在运动的刺激下同样发生，由此推测脂肪细胞分化在运动改善胰岛素抵抗的过程中可能是一个中间阶段，运动可能通过影响脂肪细胞分化而改善胰岛素抵抗。

目前对运动是否影响脂肪细胞分化的直接研究还不多，但有很多实验验证了运动对海马细胞、骨骼肌细胞增殖的促进作用[21-23]。由此，从理论上可以推断运动作为一种刺激可以对细胞分化产生一定的影响，而且很多研究已经证实，运动对脂肪细胞分化过程中起调控作用的因子具有一定的影响，如运动与PPARγ的关系，这样可间接推测运动对脂肪细胞的分化起一定的作用。此外，运动过程中胰岛素、糖皮质激素和生长素等都可影响脂肪细胞分化，也有研究[24]发现，游泳运动对脂肪细胞分化有促进作用，但仍需在脂肪细胞形态和发生机制上进一步探讨。

2.1 脂肪细胞数量和体积对胰岛素抵抗的影响及运动的干预作用

运动促进脂肪细胞增殖与分化过程，从而增加小脂肪细胞数量[24]。在脂肪细胞水平上，胰岛素反应增加来自于脂肪细胞体积的减小[26]。然而也有研究[27]显示，运动不会改变脂肪细胞数目，如对4周龄雄性大鼠进行21天的转轮运动，运动组大鼠的相对和绝对体脂量、细胞体积、每个细胞所含脂肪量均增加，但细胞数量未变，这可能与运动方式不同有关。

2.2 转录因子PPARγ对胰岛素抵抗的影响及运动的干预作用

TZD类药物通过活化PPARγ，可改善胰岛素抵抗，其作用机制可能有以下几点:（1）调节脂肪细胞的内分泌功能；（2）增强胰岛素信号传导；（3）调节机体的能量分布；（4）抑制胰高血糖素生成。这些效果使许多研究者片面认为PPARγ激动活性越高，胰岛素增敏作用越强。但研究发现PPARγ表达降低的PPARγ+/－杂合突变小鼠的胰岛素敏感性高于PPARγ水平正常表达的野生小鼠，临床研究也发现2型糖尿病患者与非糖尿病肥胖患者体内PPARγ表达水平异常升高，与之成正相关的是血胰岛素水平异常升高[28]，这提示内源性配体过度激活PPARγ与胰岛素抵抗正相关。在肥胖与脂质代谢异常的机体内，脂肪酸代谢物的积累必然导致PPARγ内源性配体过度激活 PPARγ，加剧胰岛素抵抗[29，30]。因此 PPARγ 对胰岛素抵抗的正效应是与其适度表达和激活密切相关的。随着对PPARγ研究的深入，很多研究也证明了这一点。Olefsky等[31]提出TZD类药物改善胰岛素抵抗可能是通过竞争性抑制内源性PPARγ配基所致。对于PPARγ变异的杂合子小鼠，TZD类药物并没有改善其胰岛素敏感性，而高脂膳食却使其胰岛素敏感性增加。Akiyama等[32]认为PPARγ的活性与胰岛素抵抗之间成U形曲线关系。有研究通过对PPARγ与脂肪细胞分化及肥胖关系的研究，发现适当抑制PPARγ活性可改善胰岛素抵抗[33]。

还有研究显示PPARγ的胰岛素改善作用可能与其改变脂肪分布有关，如Mori等[34]研究显示接受TZD治疗者体重增加，使皮下脂肪增加17%，而内脏脂肪减少14%，但并没有显示体重增加者胰岛素抵抗程度加重，可能与PPARγ改变脂肪组织在体内的分布有关。

另有报道认为在脂肪分化的不同时期，参与PPARγ转录调节的转录因子也不同，有的化合物作为PPARγ激动剂，只激活早期的脂肪细胞分化，促进胰岛素敏感的脂肪细胞生成，而对成熟脂肪细胞的增生没有影响，故不会引起脂肪增加而加重胰岛素抵抗。

目前，运动改善胰岛素抵抗的PPARγ机制的研究越来越受到关注，已获得一定的研究成果。Kahara等[35]为验证运动是否影响健康男性的PPARγ多态性并引起胰岛素变化，进行了为期12周每周2～3天的耐力运动。结果显示，BMI变化不大，但体脂量、血糖和瘦素水平都显著降低；PPARγPro12Ala变异型与胰岛素和胰岛素抵抗指数不相关，但与二者的变化量有关，提示PPARγ的变异型PPARγPro12Ala可作为一种治疗手段来改善胰岛素抵抗。对2型糖尿病患者也采用同样的耐力运动后，结果类似，进一步证明了PPARγ的变异型PPARγPro12Ala在2 型糖尿病治疗上的作用[36，37]。具有 PPARγPro12Ala 变异型的男性，体内胰岛素作用不强，但对于运动的调节作用更敏感[38]。也有研究[35]认为 PPARγPro12Ala可作为运动对胰岛素抵抗治疗效果的评价标准。

2.3 脂肪细胞分化程度和异常分布对胰岛素抵抗的影响及运动的干预作用

人体脂肪细胞分布广泛，但有区域性。腹腔内脂肪过多的个体，即使体重指数（BMI）正常，其胰岛素抵抗的发病几率也显著升高[39]，提示腹腔内脂肪过多积累可能是胰岛素抵抗的重要诱发因素。腹腔内脂肪导致全身性胰岛素抵抗的起始环节和具体机制仍有待进一步研究。

腹腔内脂肪过多积累的实验鼠，其肝细胞NF-κB通路活性异常升高[40，41]，提示腹腔内脂肪可能首先作用于肝脏，使之发生胰岛素抵抗，进而导致全身性胰岛素抵抗。生理条件下，流经腹腔脂肪组织的血液，直接进入肝脏，而脂肪细胞分泌的细胞因子可直接作用于肝细胞，进一步提示脂肪细胞在肝脏胰岛素抵抗发生过程中很可能具有独特而重要的作用。

张日华[42]采用肝细胞与脂肪细胞共同培养，发现蛋白激酶B（PKB，又称Akt）磷酸化水平降低，肝糖原合成也明显下降，可能降低肝细胞对胰岛素的敏感性。这提示脂肪细胞可能诱导肝细胞发生胰岛素抵抗，肝细胞胰岛素信号通路的阻滞程度与脂肪细胞的分化程度呈正相关。白色脂肪组织功能变化导致的胰岛素抵抗可能与其线粒体含量和免疫功能变化有关，同时伴随着脂滴含量的增多，运动可以减少这些变化从而改善胰岛素抵抗[43，44]。

运动减少内脏脂肪要快于皮下脂肪，而且有时运动促进了内脏脂肪的减少，却并不会影响到BMI的改变，可能是因为内脏脂肪减少对于体重减少带来的生理变化更敏感。也有研究显示[45]，在不同周期的运动之后，个体体重、体脂量、BMI和腰围等形态指标减少，而胰岛素敏感性有所改善。由此可以推断运动对胰岛素抵抗的改善与脂肪细胞中的脂滴含量或所含脂肪量的变化是联系在一起的。但目前类似研究较少，还缺乏因果关系的判定，且体内研究很难判断脂肪细胞分化程度。

2.4 不同分化阶段的脂肪细胞对胰岛素抵抗的影响

脂肪细胞在分化成熟过程中，所分泌细胞因子的种类和数量也发生变化。所以在不同分化阶段，肝细胞对胰岛素的反应性会受到不同方式和不同程度的影响。与未分化及部分分化的脂肪细胞相比，接近完全分化的脂肪细胞诱发肝细胞胰岛素抵抗的能力最强，这表明脂滴聚集多的脂肪细胞更容易诱发肝细胞胰岛素抵抗[42]。

3 小结

以往的观点认为，只要脂肪细胞分化增加，就会引起脂肪组织的过多堆积，从而导致肥胖的发生，而越来越多的研究显示只有脂肪细胞分化异常，即前脂肪细胞增殖和分化的异常增高或成熟脂肪细胞凋亡减少时才会导致脂肪组织功能异常。因此脂肪细胞分化在体内的发展阶段不同，分化程度不同，都对脂肪源细胞因子有着重要影响，脂肪细胞的体积和数量变化也不同。合理运动和饮食作为肥胖及其相关疾病的有效治疗方法已得到公认，在此干预手段下的脂肪细胞分化有何变化规律值得探讨，以便进一步了解脂肪细胞水平上的运动和饮食方案内部机制。另外，从运动对糖尿病的防治研究中可以发现，运动的确起到了改善胰岛素抵抗、预防和治疗糖尿病的功效。一些实验研究已经证实，脂肪组织可能是产生胰岛素抵抗的始动部位，那么脂肪细胞分化在运动改善胰岛素抵抗中是否起到连接作用？分化中哪些变化会对胰岛素抵抗产生影响？通过研究脂肪细胞分化在运动影响胰岛素抵抗中的变化可以进一步了解其内在机制。

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