非痴呆型血管性认知功能障碍的研究进展

江意春,涂秋云

非痴呆型血管性认知功能障碍 (vascular cognitive impairment-no dementia,V-CIND)是由血管因素导致的认知功能损害的异质群体,其认知损害的程度尚未达到痴呆的标准,界于正常和痴呆之间。其显著的异质性表现在危险因素、发病机制、病理过程、临床特点以及对治疗反应的不同等多个方面。V-CIND的存在意味着患者目前的认知功能已出现问题而且预示着将来可能进一步恶化[1],但如果能得到早期诊断和治疗,病程的进展可以逆转,这点与血管性认知功能障碍 (vascular cognitive impairment,VCI)的其他类型不同。目前对其认知功能的评估存在两大难题:(1)用于认知评估的神经心理学量表难以确定与正常人的划分界限;(2)鉴别认知功能的损害是否由血管因素所致存在困难[2],加上其本身的异质性使得诊断标准一直存在争论。随着研究工作的开展,对其了解亦更进一步地深入。本文就 V-CIND的流行病学、神经心理、神经影像、生物学指标、治疗和预防方面的进展进行综述。

1 流行病学

目前 V-CIND的研究受到选用标准、诊断标准和是否有神经影像学检查的影响,因此还缺乏完整可靠的流行病学资料,但其较高的发病率毋庸置疑。Pedelty等[3]研究发现 V-CIND大约是 VaD的 2倍,加拿大的健康和老年化的社区人群研究发现在 ＞65岁的人群中,V-CIND患病率为 2.6%,而 VaD仅为 1.5%,卒中后的患者发生率更高。Serrano等[2]对 327例卒中患者进行随访研究发现其 1年后发病率达 39.5%。

尽管早有一些横向的研究表明 VCIND是处于认知功能正常和 VaD之间的过渡状态[4],但关于 V-CIND预后与进展的研究报道很少,并且存在争议。Wentzel等[5]通过长达 5年的随访发现超过半数的 V-CIND可进展为痴呆。而来自一些流行病学和临床的资料表明其认知功能的改善很常见,并非都进展为痴呆[6]。Rockwood等[7]对 1 347例老人长达30个月的随访研究发现相对于 VCI其他类型来说,V-CIND在认知功能、日常生活能力、精神行为等方面继续加重的比例都较少。Ballard等[8]对 115例 75岁以上卒中 3个月后的 V-CIND在 15个月后再进行随访,发现 30%有不同程度的认知功能下降,其中 9%进展为痴呆,而50%认知功能有所改善,其中 16%的患者简易精神状态检查 (MMSE)量表评分总分提高 2分。Ingles等[9]发现影响 VCIND进展的可能危险因素是年龄、既往认知状况、用药过量、低血压,而与神经心理学的特点无关,在记忆和躯体功能同时受损的人群中有较高的发病率。

2 神经心理学

近来的研究显示 V-CIND的神经心理学表现多变,个体差异大,这可能与其异质性有关,斑片样损害是其特点,常见执行、注意、记忆、语言、视觉空间能力和学习有不同程度的损害。

2.1 执行功能损害 执行功能的损害最为常见。执行功能对高级认知功能如行动计划、行为的控制及信息的组织、合成、概念化和处理都有很大的帮助,其损害会导致词语的流畅性[10]、冲动的克制、解决问题的能力、激情的保持[11]、认知的灵活性、抽象能力和精神运动的灵活性受损,工作的记忆也常常受累[12]。Sachdev等[12]发现执行功能的损害常见于皮质下小动脉病变所致的 V-CIND,推测其可能与前额叶皮质下的环路受损有关,同时也发现这与本身的梗死病灶关系不大。Kramer等[11]在一项研究中发现伴有皮质下一个或多个梗死灶的 V-CIND患者在执行功能和视觉记忆方面受损,但是执行功能的损害与脑白质病变 (WML)的严重程度有关,与梗死灶的数目没有关联。

2.2 注意力损害 注意力损害也常见于V-CIND患者,其损害会导致反应和选择的速度减慢,警惕性下降,但这种损害也可见于卒中后认知功能正常的患者[13]。常用来评估注意力的测验包括连线试验A、数字广度记忆、信息处理速度等。Garrett等[14]证实连线试验 A能够很好地区别 V-CIND老年人和正常老年人注意力的差异。Galluzzi等[10]发现数字广度记忆能够鉴别 V-CIND和遗忘型的轻度认知功能障碍 (a-MCI)。信息处理速度也能鉴别 V-CIND和其他卒中认知功能正常的患者[12]。

2.3 记忆力损害 关于对 V-CIND记忆损害的特点的认识并不一致。有些研究认为尽管记忆的损害比较明显,但是词语记忆相对保存比较完好[12]。Garrett等[14]发现 V-CIND患者与正常老年人相比 VCIND在词语记忆方面存在很大的困难。同样 Stephens等[13]也证实与卒中后无认知功能损害者相比,V-CIND存在全面的词语记忆能力的损害。Nyenhuis等[15]发现除了精神活动之外,即刻语言回忆能够很好地鉴别 V-CIND患者和卒中后无认知功能损害的患者。

2.4 日常生活功能受损 由于 V-CIND存在不同的认知功能损害,其日常生活能力 (activity of daily life,ADL)受累的程度也有很大差异,其中卒中后 V-CIND的患者最为严重。Stephens等[16]发现 VCIND患者的 ADL水平均有不同程度的受累,从基本的自我料理 (穿衣、洗澡等)到一些复杂的活动如购物、开车等。注意力或整个认知功能损害的患者 ADL损害最显著,只有记忆力损害者损害较轻,而执行功能受损者介于两者之间。

3 神经影像学

目前 CT在临床已得到广泛应用,但其对 V-CIND的诊断却不如 MRI敏感,因为越来越多的研究显示白质疏松和无症状性脑梗死严重影响认知功能,MRI在这方面较 CT具有很大的优势。Wright等[17]对 656例患者的研究发现,亚临床的脑梗死和白质病变同时存在时会导致全面的认知功能下降,而白质疏松的总体积超过整个颅脑体积的 0.75%时,认知的灵活性和感觉运动能力将明显受损,而亚临床的脑梗死影响认知与病灶部位相关。Delano-Wood等[18]对一组平均年龄为 75.5岁的老年人进行研究,他们将接近脑室,且长轴与室壁平行的白质规定为脑室周围白质疏松,这样与深部的白质疏松加以区分,发现脑室周围的白质疏松与年龄相关,但不会影响认知功能,而深部白质疏松可导致执行功能和视空间能力的障碍,命名和记忆不受损。

另外,脑萎缩在 V-CIND中的重要性亦不能忽视。Firbank等[19]对 79例卒中后患者研究发现颞叶中部萎缩比白质病变更能提示疾病的进展和抑郁症状的发生。Bastos-Leite等[20]发现颞叶中部萎缩与认知功能损害密切相关,这种损害包括执行功能障碍。

新的 MRI技术的应用有助于加快我们对 V-CIND的病理生理机制的理解。磁共振弥散张量成像 (magnetic resonance diffusion tensor imaging,DTI)能够对神经纤维的走行予以成像,采用其对 VCIND进行研究,将有助于理解病变部位和临床表现之间的关系[21]。白质病变损害神经元通路的完整性,在 DTI上出现高平均扩散率 (mean diffusivity,MD)和低分数各项异性 (fractional anisotropy,FA)。通过 DTI发现所谓的白质病变并不一定是缺血性病变,有些只是一些轴突脱失[22]。DTI最终也使每个传导束神经纤维的数量和其所连接功能区域个数测量成为现实。磁共振波谱分析 (MRS)能提供组织的代谢及生化方面的信息,近来也用于对 V-CIND的研究,最常用的是质子 MRS(1H-MRS)。 Ross等[23]用 1HMRS和 MRI对 49例卒中或短暂性脑缺血发作 (TIA)患者和 60例健康人群的研究发现,额叶的 N-乙酰天门冬氨酸/肌酸 (NAA/Cr)比值能预示试验组 1年后和 3年后的认知功能下降,而额叶的NAA峰能预示对照组 1年后认知功能的下降,且比 MRI更加灵敏。

4 生物学标志物

4.1 血清生物学标志物 血清标志物的特异性较差,但也能间接反应疾病的进展。van Vliet等[24]对年龄大于 85岁的599位老年人长达 5年的纵向研究发现,在 APOE4表型的人群中血清 Ca2+浓度升高会加重认知功能损害。Haan等[25]研究发现在携带 APOE4的人群中,高浓度 C反应蛋白意味着低 V-CIND和痴呆的发病率,这可能与免疫功能完整性有关,但Xu等[26]研究发现高浓度 C反应蛋白会加重认知功能的损害,增加进展为痴呆的风险。

4.2 脑脊液生物学标志物 与血清生物学标志物相比,脑脊液生物学标志物对 V-CIND患者的识别能力更强。脑脊液的清蛋白指数是反应血 -脑脊液屏障完整性的一个重要指标,其升高提示清蛋白渗漏,而各种痴呆中血 -脑脊液屏障的功能都存在不同程度的损害[27],这种现象在皮质下血管病变中更加严重[28]。基质金属蛋白酶 (MMP)可作用于脑血管之间的紧密连接,因此破坏血 -脑脊液屏障而引起脱髓鞘病变。在已知的 26种金属蛋白酶中,MMP-2和 MMP-9研究最多,MMP-2表达稳定,而 MMP-9的表达与炎症相关,且与 AD相比在 VCI中具有特异性[29-30]。神经丝蛋白是一种细胞骨架蛋白,由 3种分子量不同的蛋白组成,即低分子、中分子和高分子神经丝蛋白。Wallin等[31]发现,与 AD患者相比,低分子神经丝蛋白浓度在皮质下血管病变患者的脑脊液中明显升高,Tarkowski等[32]研究表明神经丝蛋白还可能与轴索脱失、脱髓鞘有关。Hansson等[33]发现脑脊液 tau蛋白和磷酸化 tau蛋白的浓度在非血管性痴呆的患者升高,其可以作为有用的阴性指标。

5 治疗

目前关于 V-CIND的有效治疗是对于影响认知功能和卒中的血管性危险因素的干预,这与提出 VCI的初衷是一致的。Sachdev等[12]研究发现卒中后的 V-CIND患者如果不再发生脑血管疾病,认知功能的继续损害是缓慢的,同样 Srikanth等[34]证实再次卒中会导致全面的认知功能下降。

5.1 高血压的控制 高血压病是公认的卒中高危因素,研究发现它与认知功能密切相关。Tham等[35]发现卒中前高血压与卒中后认知功能下降明显相关,del Ser等[36]同样也证实急性卒中时血压升高会导致疾病进展和认知功能下降。Tzourio等[37]应用培垛普利治疗高血压病患者时发现痴呆的发生率和卒中再发后认知功能下降的发生率均下降。因此必须加强对 V-CIND患者的降压治疗和急性卒中患者的血压监控。

5.2 血糖的控制 糖尿病亦是卒中的危险因素,可导致认知功能下降。但是近来的研究发现当患者处于糖耐量异常(IGT)或空腹血糖异常 (IFG)阶段时,就已经存在血管病变,而且可损害认知功能。Daniel等[38]对 23项关于 IGT和 IFG的研究进行系统分析发现,IGT与认知损害有关,以词语记忆受损明显,而其他认知方面受损较少,且随着年龄的增长其对认知的影响程度更大。因此不仅要加强合并糖尿病的 V-CIND患者的降糖治疗,更应该关注处于糖尿病早期的 V-CIND患者的血糖监控。

5.3 高血脂的治疗 对于胆固醇的治疗目前仍存在争议。Solomon等[39]研究表明中年期血浆胆固醇水平升高是晚年认知功能损害的危险因素,这可能因为血浆胆固醇水平的升高可导致血管病变,增加认知功能下降的风险。而 van den Kommer等[40]在阿姆斯特丹老年纵向研究中,对1 181例年龄大于 65岁的老年人长达 6年的随访发现,胆固醇水平高的老年人认知功能相对保存较好。他汀类药物在中年时的应用可以保护认知功能尚需更多的研究证明,但其在老年人中对认知功能的保护尚不明确,老年人是否应接受降低胆固醇的治疗还有争议[39]。

5.4 抗 AD药物的作用 到目前为止,用于 V-CIND认知功能改善的药物也只是沿用治疗 AD或轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)的药物,尽管现在的研究表明 V-CIND与MCI患者存在相同的病理过程,但这些药物本身对 AD或 MCI的疗效较差。Dichgans等[41]对 168例常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病 (CADASIL)患者进行研究发现,多奈帕齐在一定程度上能改善执行功能,Meta分析的结果显示对 V-CIND只有抗胆碱酯酶抑制剂和金刚烷胺有不确定的疗效[42]。尽管这样,有些患者还是获得一些临床症状的改善,虽然这些治疗不能够逆转其病情的进展。

5.5 体育锻炼 适当的锻炼可以预防 V-CIND。Middleton等[43]在加拿大的健康和老年化的社区人群研究中,对 1万多人的随访研究发现,中等强度以上的锻炼能够减少女性患 V-CIND风险,与很少锻炼者相比 OR为 0.34〔95%CI(0.18,0.63)〕,而且这种差异仅见于 V-CIND,对于 MCI和正常的老年化认知功能下降并没有很大的改善。

5.6 认知康复 如同卒中患者的偏瘫肢体的康复训练一样,认知康复对 VCIND患者的认知功能改善非常重要。但认知康复目前仅存在一些指导性原则,还没有以 V-CIND为目的的系统研究。认知康复要讲究技巧,如果能很好地利用患者现存的相对完整的记忆、认知功能,制定针对其认知缺点的策略,对其认知的康复非常有帮助。另外,照顾者在认知康复中的作用是不可忽视的,很多有效、积极的方法都是靠其执行。Zarit等[44]对 AD患者及其照顾者提出的要求对 V-CIND也有指导作用,具体如下:(1)两者之间的沟通必须方便;(2)由其他的朋友和家人强调两者之间的关系;(3)制定针对记忆逐渐恶化的策略;(4)设法使患者相信自己有价值;(5)让患者学会处理悲伤及迷茫;(6)掌握疾病和治疗的相关知识。

VaD是晚年的疾病,但它的有效治疗和预防应针对中年甚至青年人群。VCIND作为 VaD的高危人群,必须予以足够的重视。目前还存在很多难题,其本身只是个临床概念,怎样给其一个准确定义,阐明其病理生理机制,发现可靠的生物学标志物,给予患者有效的治疗包括危险因素的干预,认知功能改善药物的研发和认知康复的实施等都有待进一步的研究解决。

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