三黄片中盐酸小檗碱含量测定若干问题的讨论

周华杨 覃志高

广西壮族自治区南宁食品药品检验所，广西 南宁 530001

三黄片是一种临床上较为常用的甲类非处方中成药，具有清热解毒、泻火通便的作用[1]，被中国药典一部[2]所收载，其处方组成为：大黄、盐酸小檗碱、黄芩浸膏，并规定了大黄素和大黄酚的含量测定方法。近年来，为了谋取更大利益，不法商家针对标准中无盐酸小檗碱含量测定这一缺陷，减少盐酸小檗碱的投料量甚至以其他药材代替使用以达到节省成本的目的。为杜绝这一情况的发生，国家药品监督管理部门于2008年11月颁布了三黄片的补充检验方法[3]，增加了盐酸小檗碱的含量测定项目，作者根据该补充检验方法进行检验时，发现盐酸小檗碱及其对照品的使用及计算存在不妥之处，现提出来，供有关部门修订时参考。

1 标准现状及对照品说明书内容

1.1 药典[2]相关内容 2005年版药典一部中三黄片的处方为：大黄300g，盐酸小檗碱5g，黄芩浸膏21g，经过生产工艺，最后压制成1000片。

1.2 补充检验方法[3]相关内容 本品每片含盐酸小檗碱（C20H18ClNO4·2H2O）不得低于4.36mg。

1.3 对照品说明书相关内容 盐酸小檗碱对照品系供中国药典一部黄连、功劳木、黄柏、木香槟榔丸、牛黄上清丸和卫生部标准中药成方制剂第8册小败毒膏、第9册千金散、新药转正标准第6册伤乐气雾剂及中国药典二部盐酸小檗碱片、盐酸小檗碱胶囊等项下鉴别或含量测定用（批号为1107 13-200910的对照品要求在105℃干燥5小时后使用，按含C20H18ClNO4为97.9%计；批号为100713-200911的对照品标明使用前无需处理，按含C20H18ClNO4为86.8%计；2份说明书所标明的分子量均为371）。

2 存在问题与修改建议

2.1 投料量与标准规定的差异 上述药典内容表明，盐酸小檗碱5g最后压制成1000片，每片的理论含量应为5mg，而补充检验方法规定为不得低于4.36mg为理论量的87.2%，即相当于回收率应大于87.2%，笔者最近所检测的8批次的三黄片，其含量均在4.5mg±0.1mg范围内，假定生产厂家按100%投料，则回收率约为90%，则测定结果均没有反映真实含量，导致这一情况发生的原因是盐酸小檗在提取、纯化的过程中有一定量的损失。为使检测工作更科学、严谨，笔者认为，可以采用食品检测普遍存在的实测含量与回收率结合使用的方法计算其含量，从而使测定结果更客观、真实。另外，由于每片中盐酸小檗碱的量仅为5mg，属于较小剂量的规格，同时考虑到操作过程中的损失，笔者认为将其含量的低限放宽至标示量的85%（即：5×85%=4.25mg）可以进一步降低由于检验方法不够完善而给生产厂家带来的风险。

2.2 说明书内容规定的限制 对我国目前药品检测来说，对照品基本上来源于中国药品生物制品检定所，其提供的化学对照品应当能满足药品检测领域的所有项目检测，但该说明书所列举的适用范围并不包括三黄片中盐酸小檗碱的含量测定，而在实际工作中又别无选择，只能用该对照品对三黄片等含盐酸小檗碱的的品种进行含量测定，显得没有依据。故笔者认为，如果化学对照品盐酸小檗确实能适用于所有药品中盐酸小檗碱成分的检测，其说明书的上述适用范围的描述应该删除，方能消除使用人员的误解与困惑。

2.3 说明书中分子量有误 2份说明书上给出的分子量均为371，经查询，该分子量有误，在2010年版药典二部中盐酸小檗碱二水合物[4]的分子量为407.85，水[4]的分子量为18.02，则盐酸小檗碱无水物的分子量应该为407.85-18.02×2=371.81，根据药典[4]中的原子量表及盐酸小檗碱的分子式计算计算其分子量：12.011×20+1.008×18+35.453+14.007+15.999×4=371.82结果与上述计算一致，故建议尽快对对照品说明书中的分子量进行修改。

2.4 含量换算的建议 上述2个批号的对照品对含量的描述分别为：105℃干燥5小时后使用，按含C20H18ClNO4为97.9%计；使用前无需处理，按含C20H18ClNO4为86.8%计，前者是干燥使其失去所有水分后的实际值，后者是不进行干燥处理直接进行折算。由于此时说明书中给出的均为无水物的含量，而三黄片中则是要求计算其二水合物的量，这样就产生换算的问题，如果检验人员稍不注意，仅以上述含量进行计算，无疑导致计算上的错误，建议直接在说明书的相关内容处标明“如果要折算为C20H18ClNO4·2H2O计算最终含量，则需将结果乘以1.097（407.85/371.81）”则可以避免这种情况的发生。

3 讨论

3.1 对照品使用前处理的争议 盐酸小檗碱化学对照品的使用问题一直以来倍受争议，王会如[5]等与郑梓扬等曾对批号为110713-200208及110713-200609的盐酸小檗碱进行分析研究，前者特别提出要关注含量计算中的折算问题，后者侧重于使用前干燥处理的时间影响因素，乐健等研究认为：由于盐酸小檗碱对照品在干燥时受温度、环境湿度、干燥时间、冷却方式等因素的影响，干燥处理后的水分含量不易恒定，因此105℃干燥5小时后使用并不是最好的对照品处理方法，建议采用日本药典中使用对照品的同时测定水分。因条件所限，笔者未能深入研究，建议有关部门充分收集完整资料，进行彻底研究，以便给出盐酸小檗碱对照品使用的最好方案，并在其使用说明书及相关检验标准进行修正，从而解决该对照品使用问题。

3.2 其他对照品使用建议 据中检所网站公布，我国目前药品检验中使用到的中药及化学对照品有上千种，碰到与盐酸小檗碱同样问题的不在小数，有关部门也应该对这些品种进行研究，以彻底解决由于对照品数据不当而引起的药品含量测定计算的错误。

[1]刘翠哲，陈大为．三黄片的研究概况[J]．中国中药杂志，2007，32(l7)：1827－1829．

[2]国家药典委员会编.中华人民共和国药典（一部）[S]．北京：化学工业出版社，2005：328．

[3]国家食品药品监督管理局药品检验补充检验方法和检验项目批准件(编号2007002)[S]．2008：145－146．

[4]国家药典委员会编.中华人民共和国药典（二部）[S]．北京∶化学工业出版社，2010：639，411．

[5]王会如，吕峥峥，徐瑾，等．中药与化学药含量测定中使用盐酸小檗碱对照品的计算方法差异探析[J]．首都医药，2008(2)：46－47．