重视氟喹诺酮类药物的副作用

胡丽

（四川省广元市中西医结合医院，四川广元 628000）

自从1962年喹诺酮药用于临床以后，特别是1980年第3代喹诺酮药用于临床以后，因其抗菌谱广、血药浓度高、组织分布广、与许多抗菌药物无交叉耐药性、可以口服、使用方便，使临床抗感染治疗向前跨出了一大步。第3代喹诺酮药在其母核的第6位碳原子上加一个氟原子，称为氟喹诺酮。在其侧链上加一个哌嗪环或甲基 唑环，使其原仅对革兰阴性菌有活性的药物对一些革兰阳性菌也有了杀灭作用。特别是第4代(1997年后开发的)氟喹诺酮类药物，血药浓度更高，其抗菌谱及活性除保留了第3代氟喹诺酮抗菌谱并使其抗菌活性增强以外，对厌氧菌也具有很强的活性，其作用机制是通过抑制细菌DNA合成而起杀灭作用。其作用靶位有2个，分别为DNA旋转酶及拓扑酶Ⅳ，两者均参与DNA复制。这样从多个作用点杀灭细菌使细菌更不易产生耐药性[1]。

在用氟喹诺酮药几十年之后，必须冷静地审视其安全性。随着全球对药品不良反应监测的完善与加强，以及临床医生用药的经验和教训，氟喹诺酮类药物的毒副作用也有更多的报道。氟喹诺酮类药物的一般毒副作用都比较清楚，但严重不良反应更应提起医生的重视。包括肝毒性、皮肤反应、难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻、血糖异常和腱损伤等。虽然这些毒副反应发生率很低，但也应引起医生们充分警惕。

1 肝毒性

氟喹诺酮可使患者肝功能损害，临床上常见血清转氨酶轻度升高，但停药后可恢复正常。但个别品种可致严重肝毒性反应。1998年7月起，陆续有140例使用曲伐沙星发生严重肝脏毒性反应的报告，并有6例患者因此死亡，导致美国食品药物管理局于1999年6月宣布退市[2]。英国药品和健康产品管理局于2 008年2月发布了莫西沙星导致严重肝损害的通告。通告指出莫西沙星与爆发性肝炎风险相关，可能导致肝衰竭而危及生命，基于此，莫西沙星禁用于肝功受损和转氨酶比正常值上限高5倍以上的患者。

2 皮肤反应

药物光毒性与药物分子结构中的8位取代基有关，若8位为氯原子或氟原子则光毒性相对要大。若8位是甲氧基如莫西沙星和加替沙星则对紫外线稳定性显著增强。氟喹诺酮致瘙痒性皮疹较常见，但笔者在临床中也发现1例用氟罗沙星致大泡性皮肤损害的患者。2008年2月11日英国药品和健康产品管理局发布了莫西沙星导致皮肤反应的通告，指出莫西沙星可能引发大疱性皮肤病，如恶性大疱性多形红斑或中毒性表皮坏死松解症，从而危及患者生命[2]。

3 难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻

和其他抗生素一样，氟喹诺酮也可致肠道菌群失调，莫西沙星可抑制肠道的保护性厌氧菌群，导致难辨梭状芽孢杆菌的异常繁殖而引起腹泻。德国2004年报告由莫西沙星替换左氧氟沙星后难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻发生率由原来的6%增加到33%，当处方由莫西沙星换回左氧氟沙星后，难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻发生率下降到13%[2]。

4 血糖异常

氟喹诺酮类药物能抑制胰岛B细胞三磷酸腺苷敏感钾离子通道。当钾离子通道被抑制，B细胞的细胞膜就会去极化，导致胰岛素分泌增加，低血糖发生。2003年日本厚生劳动省和福利省对加替沙星口服品种发出警戒函，原因是该药2002年6月～2003年2月报告发生了75例严重的低血糖反应。同年加拿大卫生署也因多例低血糖和高血糖症的发生而发出警告[3]。发生高血糖的机制不详。但笔者也曾遇到1例口服常规剂量加替沙星1周而发生高血糖，停药后半年血糖仍未恢复正常的患者。

5 腱损伤

2008年8月美国食品药物管理局发出通知，使用氟喹诺酮类药物患者发生肌腱炎，肌腱断裂风险增加，须在说明书中加用黑框警告。老人，器官移植和接受糖皮质激素治疗者，这种风险更大，在说明书中或开处方时应告诉患者。一旦发现肌腱疼痛、肿胀应立即停药并避免患肢活动受力[3]。肌腱损伤并不罕见，本科曾发现2例。关键是医生应该追问用药史，否则易误诊为常见病——软组织损伤。

但并非所有的氟喹诺酮药物都是不安全的，多项临床试验表明左氧氟沙星和环丙沙星的安全性相对较好。左氧氟沙星和环丙沙星都是主要经肾脏排泄的药物，相对于主要由肝脏代谢为主的莫西沙星、曲伐沙星等，左氧氟沙星和环丙沙星对肝脏的安全性较高。

在中国和世界范围内被广泛应用的氟喹诺酮类药物很多，但目前来看真正相对比较安全的氟喹诺酮药物有左氧氟沙星和环丙沙星。左氧氟沙星在全球129个国家上市，15年临床应用经验超过6亿张处方也证明了它是少数相对安全的氟喹诺酮药。我国新近报道左氧氟沙星治疗4 888例细菌感染，治疗呼吸系统感染、泌尿系感染、消化系统感染、妇科感染和血液病合并细菌感染的有效率为分别为90.2%、92.3%、91.9%、94.5%、88.7%，细菌总清除率为80.3%。常见不良反应主要为消化道反应(3.9%)、注射局部刺激(1.7%)，程度轻微，停药后消失[4]。在应用氟喹诺酮类药物时一定要注意必须是18岁以上的成年人，儿童禁用。一定是对氟喹诺酮类药物敏感的细菌感染性疾病。为患者选用何种药物一定要权衡利弊，真正做到合理安全用药。最后以著名英国微生物学家Norman Simmonsde的话结束本文，并以此名言为戒：“我们已经把事情搞得一团糟，我们不得不承认这一点，并为此道歉。医生们获得了抗生素这个奇妙的礼物，但由于不加节制地使用而导致这份礼物即将被毁。我们不需要再建立一个委员会。我们应该很清楚我们该作一些什么：少用抗生素！”[5]

[1]陈新谦,金有豫,汤光新,等.新编药物学[M].16版.北京:人民卫生出版社,2007:109.

[2]刘正印,王爱霞.聚焦于氟喹诺酮类药物的安全性[J].中华内科杂志,2009,48(4):271-273.

[3]Saraya A,Yokokura M,Gonoi T,et al.与加替沙星有关的血糖改变[J].中国药物警戒,2004,1(1):28-30.

[4]可乐必妥Ⅳ期临床研究协作组.左氧氟沙星治疗4888例细菌性感染的多中心临床研究[J].中华内科杂志,2009,48(6):492-495.

[5]赵宗珉,陈佰义.抗生素轮换和替换(干预)与控制细菌耐药[J].中华内科杂志,2007,46(7):596-598.