肝素抗动脉粥样硬化研究进展

许富康 郭航远

(绍兴市人民医院,浙江 绍兴 312000)

肝素具有抗凝作用,可抑制血栓形成、促进血栓溶解,降低血栓栓塞性疾病的发生及改善患者的预后,已作为急性心肌梗死等血栓栓塞性疾病的预防及有效治疗用药[1]。此外,肝素还具有抑制平滑肌细胞迁移和增殖[2]、调节血脂代谢[3]、保护血管内皮[4]等作用。应用肝素抗动脉粥样硬化是一个新的研究内容。本文就肝素抗动脉粥样硬化的依据和可能机制作一综述,为临床使用提供依据。

1 肝素的药理作用

肝素是酸性黏多糖,为线性阴离子聚电解质,由结构不一,带有很强负电荷链所组成的一族化合物。肝素与血浆中的抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合,通过抑制凝血因子如Ⅻa、激肽释放酶、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa、和Ⅻa等的激活而产生强大的抗凝作用。目前肝素主要用于深静脉血栓、肺栓塞、急性心肌梗死等血栓栓塞性疾病的治疗。研究发现,肝素具有抗凝活性的部分仅占其1/3,对抗凝血酶有高亲和力,其余2/3抗凝血活性微弱,但具有其他非抗凝生物活性。

2 肝素与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是慢性炎症性疾病。血脂异常(高胆固醇、高低密度脂蛋白等)、高血压、糖尿病等多种危险因素参与其发病。血管内皮损伤、炎症细胞入侵、平滑肌细胞迁移和增殖等一系列的过程最终导致动脉粥样硬化形成。

肝素除具有抗凝作用外,还具有抗动脉粥样硬化作用。临床研究发现长期小剂量肝素应用可降低冠状动脉粥样硬化性心脏病患者死亡率。Bottiger等[5]报道将91例冠状动脉粥样硬化性心脏病患者分成2组,分别接受肝素治疗(20000U/次,每周2次;n=46)和非药物治疗(n=45),6年后肝素组7例出现心肌梗死,死亡1例,均较对照组低(分别为10例和6例)。动物实验发现肝素具有抗动脉粥样硬化作用。Graham等[6]将40只高脂饮食兔子分成2组,分别接受肝素(10～25mg/只·d)和非药物对照治疗,喂养8周解剖后发现,肝素组3只出现大体的动脉粥样硬化改变,较对照组15只明显减少(P＜0.01)。Constantingdes等[7]发现肝素具有抑制已形成动脉粥样硬化进展的作用。Pilcher等[8]发现肝素具有对动脉内膜剥除后形成的动脉粥样硬化逆转作用。Grossman等[9]发现肝素类似物亦显示抑制动脉粥样硬化形成作用。

3 肝素抗动脉粥样硬化的机制

3.1 抑制平滑肌细胞增殖和迁移 平滑肌细胞迁移到血管内膜下及随后的增殖在动脉粥样硬化形成过程中起重要作用[10]。Clowes等[2]研究肝素对球囊引起的颈动脉内膜损伤后的大鼠平滑肌细胞迁移和增殖的影响,结果显示在动脉内膜损伤后短期(7天)给予肝素静脉注射治疗可明显抑制平滑肌细胞的有丝分裂,抑制平滑肌细胞的迁移和增殖。Pukac等[11]体外研究亦显示肝素对平滑肌细胞的迁移和增殖具有抑制作用。Hämmerle等[12]报道肝素对人血管平滑肌细胞的迁移亦具有抑制作用。Chan等[13]研究肝素对手术获取的人血管平滑肌细胞增殖的影响,结果发现肝素可明显抑制平滑肌细胞的增殖,并且分子量越大抑制作用越强。进一步Varsha等[14]发现,肝素及其类似物均具有抗平滑肌细胞增殖的作用。这提示通过抑制平滑肌细胞的迁移和增殖可能是肝素抗动脉粥样硬化的机制之一。

3.2 调节血脂代谢 极低密度脂蛋白胆固醇(Very low density lipoprotein cholesterol,VLDL-C)、三酰甘油的升高和高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol,HDL-c)的降低等血脂异常是动脉粥样硬化发生的重要危险因素。研究发现肝素具有促进脂酶释放,降低VLDL、三酰甘油及升高HDL-c的作用[3,6]。Nikkiä等[3]研究肝素对高血脂患者脂蛋白脂肪酶的影响,结果发现肝素应用后可使患者血浆脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)升高46%(P＜0.01)。Miettinen等[15]发现将肝素应用于正常人亦明显升高入选者血浆LPL水平;释放的脂酶,可降解VLDL和乳糜微粒中的三酰甘油,使载体蛋白(apoprotein)和游离胆固醇转变成HDL-c,促进脂质的代谢。Graham等[6]发现,在正常人体中,10000U肝素静脉注射6分钟后即明显减低富含三酰甘油的低密度脂质微粒(Sf10-20),升高高密度微粒(Sr20—200)水平;在以兔子为研究对象的相似研究中亦得出相似的结论。

3.3 保护血管内皮 血管内皮是重要的生理屏障,具有选择性通透功能,当血管内皮损伤、剥脱、内皮下胶原组织暴露,屏障作用减弱时,血液中的脂质易渗入血管壁,引起血小板的粘附、聚集,促进炎性细胞、单核细胞浸润,加速动脉粥样硬化形成。肝素本身是一种多阴离子物质,对内皮细胞具有高亲合力,可在内皮细胞表面形成一层保护屏障,降低内皮细胞的通透性。McGovern等[4]发现,肝素能促进损伤的内皮细胞修复。Essien等[16]发现肝素能抑制血小板与内皮细胞的粘附及对内皮细胞的损伤。Jones等[17]发现低分子肝素可减少氧自由基的产生,提高谷胱甘肽过氧化物酶含量,增加对自由基的清除能力,减轻自由基连锁反应引起的内皮损伤。

3.4 抗炎作用 动脉粥样硬化是一种多因素、多阶段慢性炎症性疾病[18]。Xie等[19]以大鼠和人脐静脉内皮细胞为研究对象,观察肝素对白细胞滚动及化学物质诱导的白细胞粘附的影响,结果显示肝素明显抑制白细胞滚动和甲酰甲硫氨酰—亮氨酰—苯丙氨酸诱导的白细胞粘附。临床及动物实验研究显示肝素具有抑制炎症反应作用[20]。Hooman等[21]发现肝素能抑制干扰素反应和竞争性结合内皮细胞表面的干扰素诱导型蛋白-10、γ干扰素诱导性单核因子、γ干扰素诱导型T淋巴细胞诱导物,从而抑制家族趋化因子受体型T淋巴细胞进入内皮下,抑制动脉粥样硬化形成。Weber等[22]在大鼠的肺炎链球菌性脑膜炎实验模型中发现,肝素能显著减少脑血流滚动的白细胞数量,减少脑膜炎早期局部脑血流量、降低颅内压及减少进入脑脊液的白细胞量的增加。Brito等[23]发现肝素类似物亦显示抗炎作用。

综上所述,肝素用于抗动脉粥样硬化的治疗是人们对肝素认识的进一步深入。目前,从动脉粥样硬化的发病机制,到具体的临床应用均显示肝素对动脉粥样硬化形成具有抑制作用。但肝素是否能抑制平滑肌细胞迁移和增殖?能否通过调节血脂代谢抗动脉粥样硬化?是否具有抗炎作用?等尚需进一步深入研究证实。

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