氟达拉滨联合米托蒽醌、地塞米松治疗惰性淋巴瘤的临床观察

王 琛，夏堪冀，王 玲，舒 琦，何代英，徐诣芝

(1.重庆市第三人民医院血液科 400014;2.四川省疾病控制中心门诊部，成都 610041)

惰性淋巴瘤为一类恶性程度较低、进展缓慢的非何杰金淋巴瘤，在世界范围内占非何杰金淋巴瘤的22%。近年，中国恶性淋巴瘤的发病率逐年上升，女性升高73%，男性升高45%。惰性淋巴瘤占非何杰金淋巴瘤的5.5%～11%。该类淋巴瘤以多次复发、进展缓慢、中位生存期7年及缓解时间不断缩短为特征[1]。除小部分局部病变的患者外，多数惰性淋巴瘤用现有的治疗方法是难以治愈的，化疗是晚期惰性淋巴瘤治疗的主要手段，传统的治疗方法对惰性淋巴瘤患者的生存时间无明显改善。新药氟达拉滨的问世使低度恶性非何杰金淋巴瘤的疗效显著提高。其中氟达拉滨联合米托蒽醌、地塞米松(FND方案)被视为治疗惰性淋巴瘤的具有里程碑意义的药物组合。作者2002年12月至2007年2月应用氟达拉滨联合米托蒽醌、地塞米松(FND方案)对比传统CHOP方案治疗惰性非何杰金氏淋巴瘤共56例。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准符合2001年WHO关于淋巴瘤的诊断和分类标准[2]。56例惰性淋巴瘤患者进入本随机对照研究。临床分期按照Ann Arbor会议所建议的标准。入组患者化疗前外周血白细胞计数计数大于或等于3.0×109/L，血小板计数大于或等于75×109/L(淋巴瘤所致的骨髓受累除外)，Karnofsky评分大于或等于60，足够的肝、肾和心脏功能储备。预计生存期大于或等于6个月。两组入组时的疾病特征相似，性别、年龄、组织学类型分布差异无统计学意义。FND组28例中，男12例，女16例，中位年龄62岁;Ⅰ ～ Ⅱ期9例，Ⅲ ～Ⅳ期19例。平均接受6.7个化疗方案。CHOP组28例中，男14例，女 14例，中位年龄59岁;Ⅰ～ Ⅱ期 10例，Ⅲ ～Ⅳ期 18例。平均接受7.1个化疗方案。

1.2 治疗方法 FND方案:氟达拉滨30 mg◦m-2◦d-1d1～3静脉注射，米托蒽醌10 mg d1静脉注射，地塞米松20 mg d1～5静脉注射。CHOP方案:环磷酰胺600 mg◦m-2◦d-1d1静脉注射，阿霉素 25 mg◦m-2◦d-1d1静脉注射，长春新碱1.4 mg◦m-2◦d-1d1静脉注射和强的松50 mg◦m-2◦d-1d1～5口服。在第1个疗程治疗过程中充分水化以预防肿瘤溶解综合征。上述方法每4周重复1次。每次化疗前要求白细胞计数大于3.5×109/L，血小板计数大于90×109/L，若达不到此标准，则适当延长化疗间歇期。随访期的检查每2个月1次，连续2年，以后每3个月1次。反应率和终点评估参照国际工作组评价标准。

1.3 观察项目

1.3.1 疗效观察 化疗超过2个疗程者，按照NHL国际疗效评价标准进行疗效评价。完全缓解(complete remission，CR):所有与淋巴瘤相关的临床和影像学征象全部消失，骨髓活检显示诊断时受累的骨髓恢复正常。部分缓解(partial remission，PR):肿瘤病灶最大直径二维检测缩小大于或等于50%，不考虑骨髓的反应情况;或者肿瘤病灶完全消失，但是骨髓内有持续存在的淋巴细胞浸润。CR+PR为有效率。其他反应情况(稳定或进展)均视为治疗无效。

1.3.2 不良反应 按照WHO不良反应评价标准进行安全性评估。化疗1个疗程以上可评价不良反应。

1.4 统计学方法 用SPSS10.0统计软件进行统计学分析，数据采用χ2检验。

2 结 果

2.1 客观疗效 FND治疗组28例总有效率为82.1%(23/28)。CR率53.6%(15/28)。CHOP治疗组28例总有效率为57.1%(16/28)，CR率32.1%(9/28)。两组总有效率、CR差异均具有统计学意义(P＜0.01)。

2.2 随访 随访从2003年 3月起至 2009年12月为止，FND治疗组28例患者中位随访期27个月(6～70个月)。1例患者死于肿瘤，1例死于感染;15例CR患者中2例出现疾病复发;7例 PR患者中，3例出现疾病进展(progression disease，PD)，余4例目前仍在缓解中。2年无疾病进展生存(progressionfree survival，PFS)率为 86.7%。CHOP治疗组 28例中位随访期32个月(8～56个月)。3例患者死于肿瘤;9例 CR患者中3例出现疾病复发;7例PR患者中，4例出现疾病进展，余3例目前仍在缓解中。2年PFS率为66.7%。两治疗组2年无疾病进展生存率差异有统计学意义(P＜0.01)。

2.3 不良反应 FND治疗方案不良反应主要是骨髓抑制，主要表现为外周血白细胞数减少、血小板减少，经 G-CSF、输血、对症治疗均能好转。非血液学不良反应主要为轻度恶心、呕吐等胃肠道反应，未发现严重心、肝、肾不良反应，总体不良反应低，容易耐受。CHOP方案毒性反应轻微，主要为脱发、胃肠道反应。两组不良反应对比见表1。至研究结束时，共有5例患者死亡，FND组2例，CHOP组3例。FND组中1例死于疾病进展，1例死于肺部感染。CHOP组3例死于淋巴瘤进展。

表1 FND组和CHOP组3～4级不良反应比较(n)

3 讨 论

惰性淋巴瘤由于起病隐袭，疾病进展缓慢，以前多采用观望和等待的态度，目前对此还有争议。而在就诊时，患者往往已处于疾病晚期(Ⅲ/Ⅳ期)。化疗或化疗联合放射治疗是现阶段治疗惰性淋巴瘤的主要手段。CHOP化疗方案是其中最经典和常用的治疗方案，能够使大部分患者病情得到缓解。但是，对于绝大部分患者而言，惰性淋巴瘤仍是一种不可治愈的恶性疾病，存在疾病复发的高风险，而且，复发患者经过再次化疗达到缓解后，缓解持续时间越来越短。如何进一步提高治疗疗效和延长疾病缓解持续时间，提高患者总体生存率是现阶段研究的热点。

新药利妥昔通过多种机制包括补体介导的细胞毒作用、抗体依赖的细胞毒作用以及诱导细胞凋亡作用杀灭CD20阳性B淋巴瘤细胞。且可提高和恢复化疗耐药细胞对化疗的敏感性。在国外多主张利妥昔联合化疗治疗惰性淋巴瘤，但利妥昔价格昂贵，在国内难以普及。

氟达拉滨属嘌呤类的新抗癌药物，其作用机制:(1)通过抑制DNA多聚酶、连接酶、引物酶以及核苷酸还原酶等，从而强力抑制DNA损伤后的修复[3]。(2)在肿瘤细胞内转化为F-ara-ATP，从而抑制DNA和RNA合成，导致肿瘤细胞生存所必需的蛋白质缺失而引起的细胞毒作用，导致肿瘤细胞死亡[4]。(3)可减少DNA聚合酶的天然底物并竞争性整合入DNA，从而使启动细胞凋亡的激酶生成增加，促使肿瘤细胞凋亡[5]。而与其他抗癌药物，如米托蒽醌等联合应用可产生协调作用[6]。M.D.Anderson肿瘤中心的资料显示，在51例复发的惰性淋巴瘤患者中，FND方案可以获得47%的完全缓解率和47%的部分缓解率，表明在复发的患者中本方案具有很强的抗肿瘤活性。进而在49例新诊断的惰性淋巴瘤患者中将本方案作为一线治疗进行评价，患者可以取得80%的完全缓解率和18%的部分缓解率。而CHOP方案在滤泡性淋巴瘤中则很少取得分子水平的完全缓解。故作者采用氟达拉滨联合米托蒽醌、地塞米松对比经典的CHOP化疗方案进行临床研究。

本研究结果显示FND作为惰性淋巴瘤患者的一线治疗方案有着非常高的有效率(82.1%)，和对照组CHOP方案治疗有效率57.1%相比较，差异有统计学意义(P＜0.01)。FND组的完全缓解率显著优于CHOP组(CR53.6%vs 32.1%，P＜0.01)。FND组2年无疾病进展生存缓解率优于CHOP组(P＜0.01)。在毒性方面，两组均有良好的耐受性。FND联合化疗方案的主要毒性反应是骨髓抑制，经对症治疗可以缓解，预防性使用抗生素可以避免机会性感染。因此，FND方案适合作为惰性淋巴瘤患者的一线治疗方案，可提供更高的缓解率和更长的无进展生存期，不良反应轻，患者大多可以耐受，疗效肯定，是适合中国国情的惰性淋巴瘤一线治疗方案。

[1]王彦荣，任既晨，王立波.福达华治疗惰性淋巴瘤27例临床观察[J].实用肿瘤学杂志，2005，19(5):370.

[2]朱雄增.恶性淋巴瘤WHO新分类的临床意义[J].上海医学，2001，24(3):134.

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[6]Redman JR，Cabanillas F ，Velaguez WS ，et al.PhaseⅡ trial of fludarabine phosphate in lymphoma:an effective new agent in low-grade lymphoma[J].J Clin Oncol，1992，10:790.