丙种球蛋白无反应性川崎病相关因素及治疗探讨

张雅媛 钱小青 李 娟 俞海国 郭翼红 马慧慧 (南京医科大学附属南京儿童医院,南京210008)

川崎病(Kawasaki disease,KD)是一种病因不明的急性发热性全身性血管炎综合征,主要见于5岁以下儿童;重者可累及心脏及冠状动脉,甚至死亡。大剂量静脉丙种球蛋白注射(IVIG)联合阿司匹林治疗是目前治疗KD公认的有效方法,但仍有少部分患者对首次IVIG治疗无效。IVIG治疗48小时后,体温仍高于38℃,或治疗后2～7天、甚至2周内再次发热,并符合至少一项KD诊断标准者,即为IVIG无反应性川崎病(non-responder KD)或IVIG抵抗性KD(refractory KD)[1]。国外报道抵抗性KD发生率约10%[2],但国内至今对IVIG无反应性KD的临床资料报道较少。我院风湿免疫科2005年3月～2009年2月共收治川崎病患儿281例,其中12例对IVIG初治无效,现分析报道如下。

1 材料与方法

1.1 诊断和纳入标准 KD诊断标准参照2004年美国心脏协会(AHA)川崎病诊断指南[3]。对符合诊断标准且于急性期接受IVIG治疗患儿进行分析。冠脉扩张标准为:＜5岁,冠状动脉内径＞3 mm;≥5岁,冠状动脉内径＞4 mm,冠状动脉瘤诊断标准为冠状动脉局限或弥漫性扩张,其直径超过了相邻正常冠脉的1.5倍,内径为4.1～4.9 mm为小冠状动脉瘤,5.0～7.9 mm为中等冠状动脉瘤,≥8 mm为巨大冠状动脉瘤。

1.2 方法 分析近4年来我院收治的川崎病患儿的临床资料,选择符合诊断标准并在急性期应用IVIG治疗者,共281例。

2 结果

2.1 IVIG无反应性川崎病发生率及特点 281例符合川崎病诊断标准且于急性期内接受IVIG治疗,所有患儿均接受阿司匹林30～50mg/(kg◦d)口服治疗。其中180例(64.1%)接受1g/(kg◦d)连续用药2天方案;101例(35.9%)接受2g/kg一次性给药方案。269例首次用药后体温减退,属初始IVIG治疗敏感,为敏感组(95.7%);12例对首次IVIG治疗无反应,发生率(4.27%),为无反应组。敏感组和无反应组临床表现比较见表1。敏感组和无反应组实验室检查结果比较见表2。

由表1可见,敏感组及无反应组两组临床表现差异无统计学意义。由表2可见实验室检查方面,无反应组全血WBC计数、中性粒细胞百分比、ESR明显升高(P＜0.05),差异有统计学意义,CRP、Hb、PLT、ALT、ALB、LDH、血钠二组间比较差异无统计学意义。敏感组有65例发生冠状动脉并发症,包括冠脉扩张和冠脉瘤,发生率24.2%,无反应组有9例出现冠脉并发症,发生率75%,较敏感组显著增高(χ2=15.3,P＜0.01)。其他系统临床表现包括:腹泻、腹痛、肺炎、肝功能损害、心肌酶谱升高。敏感组117例,发生率 43.5%,无反应组 10例,发生率83.3%,差异有统计学意义(χ2=7.36,P＜0.01)。

2.2 IVIG无反应性KD再治疗及随访 无反应组12例全部接受IVIG2g/(kg◦d)1次再次治疗,有效10例,占83.3%,另2例接受IVIG再治疗无效后加用糖皮质激素治疗,热退,占16.7%,糖皮质激素选用甲泼尼龙2mg/(kg◦d)静点共5～7天,改强的松2 mg/(kg◦d)口服,2周内逐渐减量至停用。同时加用低分子肝素钙60IU/kg,皮下注射7天预防血栓形成。10例接受IVIG再治疗有效患儿冠脉扩张7例,其中有3例为小冠状动脉瘤,2例接受IVIG再治疗无效后加糖皮质激素治疗患儿均为中等冠状动脉瘤;随访2月时,接受IVIG再治疗有效患儿有4例恢复正常,有2例变为中等冠状动脉瘤,1例巨瘤,接受IVIG再治疗无效后加糖皮质激素治疗患儿1例恢复正常,1例变巨瘤;随访6月时,接受IVIG再治疗有效患儿2例中等冠状动脉瘤者恢复正常,1例巨瘤者变为中等动脉瘤,接受IVIG再治疗无效后加激素治疗患儿1例巨瘤变为中等动脉瘤。随访1年时,患儿冠脉病变全部恢复正常。

3 讨论

川崎病是一种累及全身的非特异性血管炎,多侵犯冠状动脉,部分患儿可以形成冠状动脉瘤,甚至危及生命。大剂量静脉丙种球蛋白注射可以减轻免疫异常激活,改善症状,减轻冠状动脉损伤,但部分患儿对首次IVIG治疗效果欠佳,成为KD急性期治疗难点之一[4]。本组资料显示,KD丙球无反应患儿发生率为4.27%,与国外报道不同,但与国内相关报道相似[5,6]。分析为何我院川崎病IVIG无反应患儿发生率偏低,推测川崎病可能系感染诱发,我院对KD患儿常规做血培养,对有呼吸道症状者常规做痰液培养,对腹泻患儿做粪便培养,并根据药敏合理选择抗生素清除感染灶非常重要;另外我院KD患儿急性期阿司匹林口服每日四次,这是否也降低了对丙球无反应的发生率,尚需进一步探讨。

表1 KD患儿敏感组和无反应组临床表现比较(±s)Tab.1 ClinicalresultsofIVIG-responsiveandIVIG-refractoryKD(±s)

表1 KD患儿敏感组和无反应组临床表现比较(±s)Tab.1 ClinicalresultsofIVIG-responsiveandIVIG-refractoryKD(±s)

Note:Fever1)meanfeverbeforeIVIG(days).

Groups n Male Age(year) Fever1) Rash Extremitychanges Lymphadenopathy Conjunctivitis Mucositis IVIG-responsive269184(68.4)2.4±2.2 7.5±2.4200(74.3) 159(59.1) 75(27.9) 246(91.4) 241(89.6)IVIG-refractory12 7(58.3) 1.5±1.47.2±3.8 8(66.7) 7(58.3) 4(33.3) 10(83.3) 11(99.1)tvalue/χ2 0.7 1.4 0.4 0.6 0.1 0.4 1.0 0.2 Pvalue ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表2 KD患儿敏感组和无反应组实验室检查结果比较(±s)Tab.2 LaboratoryresultsofIVIG-responsiveandIVIG-refractoryKD(±s)

表2 KD患儿敏感组和无反应组实验室检查结果比较(±s)Tab.2 LaboratoryresultsofIVIG-responsiveandIVIG-refractoryKD(±s)

Groups n WBC(109/L) N(%) Hb(g/L) PLT(109/L) ESR(mm/h)IVIG-responsive 269 16.1±6.2 60.5±16.4 109.1±11.7 356.2±135.8 63.3±32.7 IVIG-refractory 12 18.3±2.3 74.0±7.4 88.3±8.2 427.5±167.3 91.2±22.6 tvalue 1.2 2.8 6.1 1.8 2.9 Pvalue ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 Groups n CRP(mg/L) ALT(IU/L) ALB(g/L) LDH(IU/L) Serum-Na+(mmol/L)IVIG-responsive 269 75.7±48.8 49.7±70.0 35.0±4.0 282.5±87.9 137.8±2.9 IVIG-refractory 12 124.8±34.9 43.1±39.1 30.0±3.1 286.4±60.0 136.1±2.4 tvalue 3.4 0.3 4.3 0.2 2 Pvalue ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05(0.06) ＞0.05 ＞0.05

Fukunishi等[7]分析发现初始IVIG无反应患儿血CRP水平、乳酸脱氢酶和总胆红素升高,Hb水平降低,提出CRP＞100 mg/L,LDH ＞590 IU/L及血红蛋白＜100 g/L可以预测IVIG无反应性。Tohru等[8]研究认为血钠≤133 mmol/L,首次IVIG治疗时间≤4天,AST≥100 IU/L,中性粒细胞百分比≥80%,CRP≥10 mg/dl,年龄 ≤12月,PLT≤30.0 ×104/mm3是丙种球蛋白耐药的高危因素。本研究结果显示,IVIG无反应组与敏感组在热程(起病至第一次用IVIG的时间)方面无统计学意义,此与文献报道不同。因本科室长期致力于川崎病研究,根据文献[3]入院病人疑似川崎病者,热程未达到5天者极少用IVIG,绝大多数患儿在确诊川崎病且热程5～7天时用IVIG,这可能也是我院IVIG无反应性KD患儿发生率较低的原因之一。无反应性KD实验室检查全血WBC计数、ESR、中性粒细胞百分比明显升高,发生冠状动脉并发症明显升高,差异均有统计学意义;血清白蛋白明显下降,P值为0.06,可能与IVIG无反应性KD样本量较少有关,还需扩大样本量进一步研究。无反应组12例全部接受IVIG 2 g/(kg◦d)1 次再次治疗 ,有效10例 ,占83.3%,另2例接受IVIG再治疗无效后加糖皮质激素治疗热退,占16.7%。因此,对于有IVIG无反应性KD因素者,需积极治疗,减少初治IVIG无反应性可以改善KD治疗效果,减少冠脉并发症。

与其他血管炎综合征一样,KD患者中小血管炎的发生与免疫反应异常导致血管内皮细胞损伤及血管壁破坏有关,一些体液因子尤其是抗中性粒细胞胞浆抗体等可激活中性粒细胞等引起KD早期的血管损伤。糖皮质激素可直接作用于细胞膜糖皮质激素受体,具有明显的稳膜及阻断受体活化作用,从而抑制NFκB,增强 κB活性,并抑制多种细胞因子及COX2,发挥阻断炎症的作用。但糖皮质激素亦可破坏成纤维细胞,影响冠脉病变的修复,增加血小板聚集,促进血栓形成。Hung等[9]报道认为对糖皮质激素应用前已形成冠脉瘤的病例,激素应用好处有限。AL-Mayouf[10]认为在反复应用丙球仍未奏效(有严重并发症:冠脉瘤、噬血、指趾坏疽),即使病程已较长,糖皮质激素冲击可作为救命疗法。王宏伟等[11]提出糖皮质激素治疗可加重血液高凝状态,必须与阿司匹林合用,大剂量冲击治疗时,建议使用肝素抗凝并行超声心动图检测及血压监测,如已有冠脉瘤存在,建议使用小剂量甲泼尼龙静脉注射或口服泼尼松治疗。如果应用糖皮质激素治疗发热仍不退,可加用以下治疗:血浆置换、乌司他丁、MTX、环孢霉素A 、TNF-α等 。

总之,治疗前实验室检查全血WBC计数、ESR、中性粒细胞百分比偏高者应引起足够重视,采取积极有效治疗措施,要掌握IVIG应用时机。必要时可应用糖皮质激素治疗,以防止严重冠脉病变发生。但糖皮质激素的剂量要慎重选择,如已有冠脉瘤存在,建议使用小剂量甲泼尼龙静脉注射或口服甲泼尼松治疗,最好同时加用低分子肝素钙抗凝。

1 王永清,曹晓军.静脉注射丙种球蛋白无反应性川崎病的诊治现状[J].中华儿科杂志,2005;43(3):226-228.

2 Hashino K,Ishii M,Iemura M et al.Re-treatment for immuneglobulin-resistant Kawasaki disease:a comparative study of additional immuneglobulin and steroid pulse therapy[J].Pediatr Int,2001;43:211-217.

3 Newburger JW,TakahashiM,Gerber MA et al.Diagnosis,treatment,and long-term management of Kawasaki disease:a statement for health professionals from committeeon rheumatic fever,endocarditis,and Kawasakidisease council on cardiovascular diseasein theyoung American Heart Association[J].Circulation,2004;110:2747-2771.

4 Freem an AF,Shulman ST.Refractory Kawasakidisease[J].Pediatr Infect Dis J,2004;23(5):463-464.

5 Durongpisit kul K,Soongswang J,Laohaprasitipom D et al.Immunoglobulin failureand retreatment in Kawasakidisease[J].Pediatr Cardiol,2003;24(2):145-148.

6 杨 军,黄惠君,李成荣.静脉注射免疫球蛋白非敏感型川崎病4例[J].实用儿科临床杂志,2002;17(5):463-464.

7 Fukunishi M,Kikkawa M,Hamana K et al.Prediction of non-responsiveness to intravenous high-dose gamma-globulin therapy in patients with Kawasaki disease at onset[J].JPrediatr,2000;137:172-176.

8 Tohru Kobayashi MD,Yoshinari Inoue M D,Kazuo Takeuchi M D et al.Prediction of intravenous immunoglobulin unresponsiveness in patients with Kawasaki disease[J].Circulation,2006;112:2606-2612.

9 Hung JJ,Chiu CH.Pulse methylprednisolone therapy in thetreatment of immune globulin-resistant Kawasaki disease:case report and review of the literature[J].Ann Trop Paediatr,2004;24:89-93.

10 Al-Mayouf SM.The useof corticosteroid therapy in refractory Kawasaki patients[J].Clin Rheumatol,2004;23:11-13.

11 王宏伟,程佩萱.川崎病糖皮质激素疗法及随访策略[J].中国全科医学,2007;10(5):384-385.