重组人脑利钠肽治疗急性心肌梗死合并心衰疗效评价

马登峰,王 晨,王文强

内源性脑利钠肽(BNP)是由心室分泌的心脏激素,分泌水平与心室内容量和(或)压力负荷状态有关。BNP具有利钠、利尿、舒血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及交感神经系统的作用。重组人脑利钠肽(recombinant humam brain Natriuretic Peptide,rhBNP,)是基因重组的人脑利钠肽,与内源性的脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性,具有与BNP相同的作用机制。rhBNP已经成为美国急性心力衰竭的一线治疗方法,是慢性心衰的重要治疗手段。急性心肌梗死(AMI)是心脏内科最常见的急危重症,也是导致急性心力衰竭的主要原因。然而rhBNP用于治疗AMI合并心衰的研究少有报道,本研究旨在观察AMI合并心衰患者应用rhBNP后相关心功能指标及其临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院心内科2006年11月—2009年6月住院的AMI合并心衰患者54例,男30例,女24例,年龄(62.1±8.3)岁。入选标准:典型临床表现、特征心电图、心肌酶谱动态变化,以及心脏彩超和Killip分级。排除标准:心源性休克、急性肺水肿、AMI后心脏机械并发症、需要接受辅助通气以及机械泵辅助者。所有患者入院时症状发作已超过12 h,不能行急诊PTCA及溶栓治疗者;全部患者的心功能为Killip分级 Ⅲ级～Ⅳ级。54例患者随机分为常规治疗组和rhBNP组。两组患者基线资料差异无统计学意义(P＞0.05)。详见表1。

表1 两组患者基线指标

1.2 方法 常规治疗组给予病因治疗、利尿、扩血管治疗。rhBNP组在常规治疗方案基础上静脉注射rhBNP(西藏药业成都迪诺康生物制药有限公司生产),剂量:90 s匀速静脉注射冲击量 1.5 μ g/kg,再以 0.007 5 μ g/(kg◦ min)持续静脉注射 48 h。

1.3 检测指标 所有患者于治疗前及治疗5 d后行超声心动图检测,测定左室舒张末内径(LVDd)、左心室射血分数(LVEF);采用ReLIA多功能免疫检测仪用酶联免疫方法检测血清N末端脑利钠肽前体(NT-proBNP);采用日立7600-020生化分析仪检测治疗血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用 t检验;计数资料采用χ2检验;入选患者基本特征差异采用非配对t检验分析。

2 结 果

2.1 超声心电图 治疗前和治疗后5 d,两组LVDd的改变无统计学意义(P＞0.05);常规治疗组LVEF治疗前后改变无统计学意义(P＞0.05);rhBNP组治疗后LVEF较治疗前有改善(P＜0.05)。详见表2。

2.2 血清NT-proBNP、hs-CRP浓度的变化 治疗后两组血清NT-proBNP水平较治疗前均有下降(P＜0.05),rhBNP治疗组下降更明显(P＜0.05);治疗后两组血清超敏CRP浓度水平均有下降(P＜0.05),rhBNP治疗组下降更明显(P＜0.05)。详见表2。

表2 两组患者治疗前后相关指标变化(±s)

表2 两组患者治疗前后相关指标变化(±s)

组别 LVDd(mm) LVEF NT-proBNP(pg/mL) hs-CRP(mg/L)常规组 治疗前 52.3±7.7 0.48±0.11 4 532.7±805.6 3.57±0.12治疗后5 d 51.9±8.1 0.49±0.09 3 786.5±798.31) 3.25±0.111)rhBNP组 治疗前 51.9±7.9 0.47±0.10 4 497.1±852.3 3.51±0.13治疗后5 d 51.1±7.3 0.50±0.121) 3 256.7±697.91)2) 3.17±0.101)2)与本组治疗前比较,1)P＜0.05;与常规组比较,2)P＜0.05

3 讨 论

AMI是心脏内科最常见的急危重症,也是导致急性心力衰竭的主要原因,AMI后恢复期间,激活的循环神经激素未能得到有效遏制,循环神经激素水平升高使得心血管系统仍然处于应激状态,自发性或轻微活动后诱发心肌缺血发作。病情随着循环神经激素长期过度激活和心脏重塑的慢性病理改变,引起心肌组织过度纤维化、心脏正常起搏传导系统和心肌纤维排列遭到破坏,导致心律失常、房颤、室颤,摧毁心脏收缩功能的协调性,引发泵衰竭。正常成人心脏组织和血液中存在少量BNP,主要维持心脏组织微环境稳态,调控心肌间质纤维合成与降解的动态平衡,参与调节体循环血压和水盐平衡[1,2]。当心脏发生病理性损伤时,首先BNP在应激状态下的爆发式合成,迅速地被诱导表达,同时其外周清除受体下调;其次心脏泵血功能下降,激活缩血管神经激素系统,致心室充盈压增高,刺激心肌细胞合成释放BNP,BNP与缩血管神经激素系统形成对抗性调节,制衡循环系统的过度应激反应,发挥心脏保护作用[3];同时,当缩血管激素持续过度激活,儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、内皮素、加压素以及幸存心肌细胞分泌的生长因子均能促进BNP合成及释放增加。心梗后BNP的急剧增加是心脏存活细胞的合成增加所致,是心脏功能受损时机体内源性产生的一种代偿性心脏保护因子和缩血管循环神经激素的对抗性调节激素,它不表示损伤,而是说明功能代偿。

2001年美国食品药品管理局批准rhBNP用于治疗急性失代偿性心力衰竭[4],目前已成为急性心衰的重要治疗手段,其安全性和可靠性已得到临床论证[5,6],但rhBNP用于急性心肌梗死伴心力衰竭的研究应用报道极少。AMI后血浆BNP浓度出现2次高峰[7],第1个出现在AMI后6 h～24 h,之后逐渐下降,大约5 d形成第2个高峰,此高峰持续到第4周仍高于正常人水平,提示出现持续的心脏功能受损,也为持续补充外源性rhBNP弥补机体合成释放内源性BNP不足提供了依据。王芳芳等[8]应用USCOM无创血流动力学监测在急性心肌梗死伴心衰时rhBNP静脉注射,患者的外周血管阻力、每搏输出量、心脏指数均得到改善。George等[9]动物研究显示,心梗后静脉持续给予rhBNP可以减轻心肌重构、改善左室收缩功能。

已有多项研究证实,心力衰竭时血浆中的BNP浓度随心力衰竭程度加重而升高。2001年欧洲心脏病协会提出的心衰指南第一次将血浆BNP水平作为一个心衰诊断的客观指标[10]。NT-proBNP为BNP生成过程中产生的无活性肽段残片,它与BNP呈1∶1生成,由于其较BNP血浆半衰期时间更长,血清浓度相对稳定,与BNP浓度有着良好的相关性。在AMI后高水平的BNP浓度预示着左室收缩功能低下以及伴随而来的左室扩张、心力衰竭[11]。有研究报道NT-proBNP可作为心梗后远期死亡率的独立预测因素[12]。心衰患者BNP和NT-proBNP升高,其值与纽约心脏学会心功能分级、左室收缩射血分数以及左室舒张功能密切相关[13]。BNP、NT-proBNP是反映左心功能的敏感、可靠的指标,而NT-proBNP相对于BNP,其血浆水平升高程度更为显著因而更易观测。

心力衰竭患者C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平升高,与心力衰竭严重程度、病死率和再住院率相关[14]。升高的CRP作为一种促炎因子,可激活补体和其他细胞因子表达,减少一氧化氮(NO)的生成,导致内皮功能紊乱,促进左室重构和功能紊乱。

本研究选取 NT-proBNP、hs-CRP做为心功能标志物,结合超声心动图LVDd、LVEF检查结果来评价rhBNP在AM I伴心衰患者中的疗效。结果显示较常规治疗组,rhBNP组显示了更好的左室功能改善,包括LVEF值升高,NT-proBNP、hs-CRP值下降。推测其机制可能是①基于BNP可以补充AMI时内源性BNP代偿不足,有效遏制缩血管神经激素过度代偿所带来的急性心脏毒性和慢性心脏重塑;②选择性扩张冠脉血管床,保证缺血区心肌血流灌注[15];③触发心肌组织应激信号瀑布,提高心肌抗缺血缺氧能力,提高缺血心肌存活率,限制梗死面积[16]。本研究样本选取量较小,尚有待更大样本量的前瞻性研究来验证临床结果,重组人脑利钠肽有望成为急性心肌梗死患者临床抢救的一种新的治疗方法。

[1] Miriam TR,Richard AM.Cardiac natriuretic peptides for cardiac health[J].Clinical Science,2005,108:23-36.

[2] Osman R,Alat I,Coskun S,et al.The role of brain natriuretic peptide in the prediction of cardiac performance in coronary artery bypass grafting[J].Tex Heart Inst J,2003,30:298-304.

[3] Paul L,Guillermo DA,Victor P,et al.Natriuretic peptides in heart failure and post-myocardial infarction[J].Current Hypertension Reviews,2005,1:7-13.

[4] Hunt SA,Baker DW,Chin MH,et al.ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult:Executive summary a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines(Committee to revise the 1995 guidelines for the evaluation and management of heart failure)[J].Circulation,2001,104(24):2996-3007.

[5] Austin PC,Mamdani MM,Jaakkimainen I,et al.Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congetive heart failure.A randomized controlled trial[J].JAMA,2002,287(12):1531-1540.

[6] Yancy CW,Krum H,Massie BM,et al.F USIONⅡInvestigators.T he Second Follow-up Serial Infusions of Nesiritide(FUSION II)trial for advanced heart failure:Study rationale and design[J].AM Heart J,2007,153(4):478-484.

[7] 丁文惠,王晓阳,张宝娓,等.急性心肌梗死患者血浆脑钠尿肽动态演变的临床意义[J].中国动脉硬化杂志,2001,9(4):322-324.

[8] 王芳芳,丁志坚,邹瑞秀,等.重组人脑利钠肽治疗急性心肌梗死伴心力衰竭的疗效评价[J].南京医科大学学报(自然科学版),2008,28(3):372-375.

[9] George I,M orrow B,Xu K,et al.Prolonged effects of B-type natriuretic peptide infusion on cardiac remodeling after sustained myocardial injury[J].Am J Phy siol Heart Circ Physiol,2009,12(7):Epub.

[10] Remme WJ,Swedberg K.Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure[J].Eur Heart J,2001,22(17):1527-1560.

[11] Gunes Y,Okcun B,Kavlak E,etal.Value of brain natriuretic peptide after acute myocardial infarction[J].Anadolu Kardiyol Derq,2008,8(3):182-187.

[12] Jensen JK,Atar D,K ristensen SR,et al.Usefulness of natriuretic peptide testing for long-term risk assessment following acute is-chemic stroke[J].Am J Cardiol,2009,104(2):287-291.

[13] de Lemos JA,M cGuire DK,Drazner MH.B type natriuretic peptide in cardiovascular disease[J].Lancet,2003,362:316-322.

[14] Tanner H,Mohacsi P,Fuller-Bicer GA,et al.Cy tokine activation and disease progression in patients with stable moderate chronic heart failure[J].J Heart Lung Transplant,2007,26(6):622-629.

[15] Michaels AD,Klein A,Madden JA,et al.Effects of intravenous nesiritide on human coronary vasomotor regulation and myocardial oxygen uptake[J].Circulation,2003,107:2697-2701.

[16] Souzal SPD,Yellon DM,Martin C,et al.B-type natriuretic pep tide limits infarct size in rat isolated hearts via KA TP channel opening[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2003,284:1592-1600.