氯沙坦钾治疗136例肾移植后红细胞增多症临床研究

姜 庆,王平贤,张银甫△

(1.重庆医科大学第二附属医院泌尿外科 400010;2.第三军医大学新桥医院,重庆400037)

红细胞增多症是肾移植后一种常见的并发症,其发生率为10%～15%[1],通常多见于术后前2年,而且移植肾功能良好。其原因尚不清楚,一般认为可能是自体原肾或移植肾产生了过多的促红细胞生成素(EPO)所致[2]。已有研究显示血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂可治疗肾移植后红细胞增多症,但它有致患者出现咳嗽等激肽系统的不良反应[3]。目前口服血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂已广泛应用于临床,本研究旨在探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦钾(2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-[[2′-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基]咪唑治疗肾移植后红细胞增多症的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 重庆医科大学第二附属医院泌尿外科和重庆新桥医院泌尿外科,从2000年1月～2008年12月期间,使用氯沙坦钾治疗肾移植后红细胞增多症,且连续治疗期大于3个月的肾移植患者共136例,其中男91例,女45例,均因慢性肾小球肾炎、尿毒症而行同种异体肾移植术,都带有自体肾。上述患者均为连续2次以上检查显示红细胞压积(HCT)≥0.51(2次检查间隔时间在1周以上),这些患者血红蛋白均大于150 g/L。患者红细胞增多症的发生时间为肾移植后2.0～14.3个月(5.6±4.4个月)。使用氯沙坦钾前红细胞增多症持续1～15个月(4.6±7.2个月),均未发生严重的并发症,也未作特殊治疗。在发生红细胞增多症期间,所有患者血肌酐、尿素氮、血白细胞(WBC)和血小板(PLT)等均正常。血压为14±15/85±10 mm Hg,除6例间断口服心痛定外,其他患者未使用任何降压药。患者免疫抑制剂的使用方案为:环孢素A～7.5 mg◦kg-1◦d-1(或普乐可复 0.5～3 mg,bid),霉酚酸脂500 mg,bid,泼尼松为10～15 mg/d。所有患者均不吸烟无肾动脉狭窄、无慢性阻塞性肺疾病等。

1.2 药品来源 氯沙坦钾由杭州默沙东制药有限公司生产,其商品名为:科素亚。

1.3 给药方案 氯沙坦钾使用剂量从25 mg/d开始,1周后增至50 mg/d,以后依据HCT的情况最多增至75 mg/d。患者术后3个月内,每2～4周复查1次血常规和肾功能,3个月后每4～8周检查1次。当HCT降至正常(小于0.51)时,将氯沙坦钾改为25 mg/d,再持续治疗3个月。

2 结 果

2.1 一般资料 在接受氯沙坦钾治疗过程中,本组有4例患者发生过1次急性排斥反应,以甲基强的松龙连续冲击治疗4 d后,血肌酐逐渐降为正常。其他患者移植肾功能均正常(血肌酐小于 105 μ mol/L)。

2.2 使用氯沙坦钾后血常规各参数的变化

2.2.1 患者在接受氯沙坦钾治疗1个月后,其过高的HCT明显下降(P＜0.01),2个月后有112例 HCT降为正常(＜0.51),另16例将氯沙坦钾剂量增至75 mg/d,3个月后共有127例HCT恢复正常,此后HCT稳定在正常范围内,不因继续服用氯沙坦钾而持续下降(3个月与6个月时HCT比较,P＞0.05),无1例发生贫血。不同时期白细胞以及血小板计数比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。各项检查结果见表1,HCT动态变化见图1。

表1 使用氯沙坦钾前后血常规参数

表1 使用氯沙坦钾前后血常规参数

HCT:红细胞压积;RBC:红细胞计数;HB:血红蛋白;WBC:白细胞计数;PL T:血小板细胞计数。与服用氯沙坦钾3个月后比较,*:P＜0.01;与服用氯沙坦钾3个月后比较,△:P＞0.05;与服用氯沙坦钾前比较,☆:P＞0.05。

项目 服氯沙坦钾前(n=136)服氯沙坦钾后3个月(n=136)6个月(n=122)HCT 0.537±0.023*0.472±0.046 0.463±0.039△RBC(×1012/L)5.860±1.24* 5.440±1.72 5.290±1.34△HB(g/L)178.000±21 155.000±22☆ 148.000±24☆WBC(×109/L)6.440±2.44 6.950±2.72☆ 6.540±2.19☆PLT(×109/L)143.000±57 154.000±65☆ 147.000±67☆

图1 使用氯沙坦钾前后HCT动态变化

2.2.2 有9例停用氯沙坦钾3个月后红细胞增多症复发(HCT分别由0.45±0.04升至0.51以上),为此有 7例再次服用氯沙坦钾,其效果与第一次服用氯沙坦钾的反应相似。有116例已停止服用氯沙坦钾6个月以上,HCT仍正常。

2.3 氯沙坦钾对血压的影响 本组所有患者对氯沙坦钾耐受良好,用药后血压有轻度下降,维持在125～150(135±15)/70～100(85±10)mm Hg,部分患者高血压症状明显好转,应用氯沙坦钾期间,无1例发生心慌、头晕等低血压并发症;所有患者无贫血。

3 讨 论

红细胞增多症系指单位体积的血液中红细胞的数量超过了同地区、同性别、同年龄人的正常值[4]。估计红细胞增多症的病理生理学影响及其对患者的危害通常以HCT为指标。一般将HCT≥0.51定为红细胞增多症,其主要的危害包括血栓形成、高血压、心衰、中风和患者自觉头晕等。尽管肾移植患者红细胞增多症在2～5年后常可自行缓解,但从本组136例患者的情况来看,其HCT的降低显然与氯沙坦钾的应用有关。过去对重症患者的治疗包括静脉放血、原肾切除等,但放血不仅导致铁的丢失,而且不是恒久的治疗方法;原肾切除对患者打击大、疗效也不确切[5]。

红细胞增多症是肾移植后一个常见的并发症,发病原因尚不清楚[6-7]。已有大量证据表明肾素-血管紧张素系统可以影响促红细胞生成素(EPO)的合成[8]。EPO产生于肾皮质的毛细血管内皮细胞,其分泌量受局部氧浓度的调节。肾素-血管紧张素系统可能是通过这一环节调节EPO的合成[9]。基于这一点,人们成功地用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)治疗红细胞增多症[10]。然而在不少患者中,ACE抑制剂虽然有效地降低了患者过高的血红蛋白,却不影响该患者血中EPO的浓度[11];特别是不少红细胞增多症患者血中 EPO浓度是正常的,甚至还低于正常[12],显然ACE抑制剂通过降低EPO的产生从而治疗红细胞增多症的假设不能适用于所有患者。

已有研究发现,在原红细胞表面有血管紧张素Ⅱ的受体,当血管紧张素Ⅱ与该受体结合后,可刺激原红细胞增殖分化产生红细胞,本实验显示血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦钾能有效地降低红细胞增多症患者的HCT,由此推测肾移植后红细胞增多症并不是由于血中过多的EPO所致,而可能是由于血管紧张素Ⅱ直接作用于原红细胞的结果[13]。但当HCT降至正常后,HCT不因继续使用氯沙坦钾而持续下降;在非红细胞增多症患者中也没有发现氯沙坦钾能导致患者贫血,这些原因尚不清楚[14]。

本组患者对氯沙坦钾耐受良好,患者除 HCT降低外,血中白细胞和血小板无明显改变,亦无贫血、无低血压发生。虽然氯沙坦钾和ACE抑制剂都可治疗肾移植后红细胞增多症,但氯沙坦钾不干扰血管紧张素转化酶的功能,故患者服用氯沙坦钾后不会发生使用ACEI时出现咳嗽等激肽系统的不良反应。本研究显示氯沙坦钾是一种治疗肾移植后红细胞增多症安全、有效的药物。

[1]Sessa A,Esposito A,Giliberti A,et al.Immunosuppressive agents and metabolic factors of cardiovascular risk in renal transplant recipients[J].Transplant Proc,2009,41(4):1178.

[2]Spanoudakis E,Tsatalas C.Hemopoiesis in ph-negative chronic myeloproliferative disorders[J].Curr Stem Cell Res Ther,2009,4(2):154.

[3]胡厚源,陈运贞.氧化高密度脂蛋白对人脐静脉内皮细胞一氧化氮合酶活性的影响及药物干预[J].重庆医学,2000,29(5):285.

[4]Augustine JJ,Rodriguez V,Padiyar A,et al.Reduction in erythropoietin resistance after conversion from sirolimus to enteric coated mycophenolate sodium[J].Transplantation,2008,86(4):548.

[5]Sandra J,Taler.T ransplant hypertension[J].Hypertension,2007,361:1452.

[6]Steven G,Abramson S.Drug dosing in chronic kidney disease[J].Medical Clinics of North America,2005,89(3):649.

[7]Maran J,Prchal J.Polycythemia and oxygen sensing[J].Pathologie Biologie,2004,52(5):280.

[8]Ullah K,Ahmed P,Raza S,et al.Allogeneic stem cell transplantation in hematological disorders:single center experience from Pakistan[J].Transplant Proc,2007,9(10):3347.

[9]Matthew R,Weir.Blood pressure management in the kidney transplant recipient[J].Advances in Chronic Kidney Disease,2004,11(2):172.

[10]姜庆,王平贤.肾移植后尿转化因子β1对远期肾功能的预测研究[J].重庆医学,2008,37(14):1531.

[11]Pabico RC,McKenna BA,Yoo K,et al.Successful reversal of post-renal transplant(PRT)erythrocytosis(ERY)with angiotensin-converting enzyme inhibitor(ACEI)[J].American Journal of Hypertension,2005,18(1):951.

[12]Tsang WK,Tong KL,Chan HW,et al.Blockade of angiotensinⅡAT 1 receptor reduces hematocrit in patients with posttransplant erythrocytosis[J].T ransplantation Proceedings,2006,38:3072.

[13]Glezerman I,Patel H,Glicklich D,et al.Angiotensin-converting enzyme inhibition induces death receptor apoptotic pathways in erythroid precursors following renal transplantation[J].Am J Nephrol,2003,23(4):195.

[14]王平贤,王安静,方丽,等.洛沙坦对移植肾的保护作用[J].广东医学,2005,26(3):370.