美罗培南初始治疗儿童急性白血病中性粒细胞减少期合并医院感染的疗效观察

路素英, 陈 纯, 薛红漫, 张碧红, 方建培

急性白血病患者由于疾病自身特点及反复接受化疗,免疫功能多处于抑制或明显低下状态,易遭受各类微生物感染,且感染后病死率明显增高。合理应用抗生素是急性白血病治疗中临床医师必须面对的问题。美罗培南为碳青霉烯类抗生素,该药具有抗菌谱广,抗菌作用强,对超广谱 β内酰胺酶(ESBLs)、AmpC酶稳定等特点。医院感染指住院患儿在医院内获得的感染,包括在住院期间发生的感染和在医院内获得出院后发生的感染,但不包括入院前已开始或者入院时已处于潜伏期的感染。为探讨应用美罗培南作为初始治疗急性白血病患儿骨髓抑制期间中性粒细胞减少合并医院感染的临床疗效及安全性,现对我科2007年 12月—2009年11月发生医院感染并应用美罗培南作为初始治疗的41例急性白血病患儿的临床资料进行回顾性分析。

材料与方法

一、一般资料

2007年12月至2009年11月在本院儿科住院的急性白血病患儿41例,年龄9月龄～15岁,平均年龄5.4岁,其中男33例,女8例;疾病谱为急性淋巴细胞白血病28例,急性髓细胞白血病13例。40例为化疗后合并医院感染,1例为骨髓移植后合并医院感染。所有患儿入院后因需要长期化疗均予经皮深静脉置管。感染发生初最高体温38.5～39℃5例,39.1～40℃23例,＞40 ℃12例,＜38.4℃1例。中性粒细胞均＜2.0×109/L,符合中性粒细胞减少症的诊断标准[1]。

二、方法

(一)美罗培南使用方法 41例急性白血病患儿骨髓抑制期合并医院感染时首选美罗培南。其中单用美罗培南24例,与其他抗菌药或抗病毒药物联用17例：其中7例联用抗病毒药物穿心莲内酯,3例联用阿米卡星,3例联用万古霉素,2例联用注射用两性霉素B,2例联用伊曲康唑口服液。美罗培南用法：每次剂量为20 mg/kg,每8小时1次,均采用输液泵持续静脉点滴3 h以上。

所有患者强化疗前1周开始采用预防感染措施,包括低菌饮食,肠道消毒,注意口腔、皮肤(包括肛周皮肤)及中心静脉置管护理。外周血白细胞数＜1.0×109/L或中性粒细胞绝对数＜0.5×109/L时入层流室,并开始口服无环鸟苷、庆大霉素和氟康唑分别以预防病毒、细菌和念珠菌感染,直至白细胞计数＞1.5×109/L。同时使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)5～ 8 μ g/kg,每日 1次,皮下注射或静脉滴注,直至中性粒细胞绝对数＞0.5×109/L。静脉应用丙种球蛋白(500 mg/kg,约每月1次)。

(二)观察项目 每日观察患儿症状、体征及有无食欲不振、恶心、呕吐、惊厥等不良反应。治疗前中后检测血尿常规、肝肾功能、心肌酶;所有患儿体温≥38.5℃查血细菌培养及血C反应蛋白(CRP);所有下呼吸道感染者均做X线胸片检查,必要时予胸部CT检查;考虑真菌感染时予血真菌培养、血真菌抗原测定、血1-3-β-D葡聚糖测定,根据情况做尿液、粪便、局部感染组织细菌培养、涂片、活检等。

(三)感染诊断标准 全部符合1997年中华医院感染管理学会审定的《医院感染诊断标准》[2]。医院感染病原菌以不同时间检出同种病原菌＞2次为阳性,应用美国BD公司Sceptor微生物鉴定仪进行细菌鉴定及药敏检测(稀释法)。真菌感染确定标准为：血、尿、粪、痰、脑脊液培养或涂片找到菌丝、孢子,或血真菌抗原测定血1-3-β-D葡聚糖(G)试验≥2次阳性。口腔坏死组织病理检查找到曲霉菌丝。X线胸片或腹部CT检查显示曲霉感染的特征性改变且抗真菌治疗有效。

(四)临床疗效评价 用药后72 h每天评定疗效。临床疗效评定标准分为痊愈、显效、进步和无效4级,其中痊愈与显效可统称为有效,进步和无效统称为无效。痊愈：临床症状消失或明显改善,体温下降至正常,血象检查正常,细菌培养转阴,炎症吸收。显效：临床症状明显改善,体温下降至接近正常,细菌培养转阴或部分转阴,炎症大部分吸收。进步：临床症状减轻,体温及血像尚未恢复正常,细菌培养仍阳性,炎症大部分吸收。无效：用药＞72 h临床症状无好转或好转不明显,体温不降或反而上升,血象无变化或更高,病原菌检查仍阳性,炎症未吸收。

结 果

一、感染特点

感染部位以呼吸道最多见[本组41例中17例(41.5%)为上呼吸道,8例(19.5%)为下呼吸道],其次为口腔(6/41)、血液(4/41)、皮肤(2/41)、肠道(2/41)、泌尿道(1/41),1例无明确感染灶。其中4例血培养阳性,分别为铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、菌膜念珠菌、大肠埃希菌。在下呼吸道感染的8例患儿中,2例X线胸片、胸部CT检查均提示肺炎,4例X线胸片提示肺炎,2例X线胸片阴性。本组考虑真菌感染同时应用抗真菌治疗有效的11例患儿中,仅1例(9.1%)有明显临床表现,为真菌性毛囊炎,皮疹印片见可疑真菌,余均无明显真菌感染的临床表现3例(27.3%)相关实验室检查结果阳性：1例血G试验阳性、念珠菌抗原可疑阳性,1例血真菌培养阳性,1例血念珠菌抗原可疑阳性,余血真菌培养、血真菌抗原测定、血G试验均为阴性。

二、临床疗效

本组资料显示,应用美罗培南作为初始治疗有效率为73.2%(30/41),痊愈率为61.0%(25/41)(见表1)。单用美罗培南共24例,有效率为66.7%(16/24)。在有效的30例病例中,56.7%(17/30)单用美罗培南,在上呼吸道感染有效的14例病例中,71.4%(10/14)单用美罗培南;下呼吸道感染有效的4例病例均单用美罗培南。

表1 对各种感染的临床疗效Table 1.Clinical efficacy for various infections

三、不良反应

在所观察的41例患儿中,仅1例出现食欲不振症状,停药后短期内消失,不良反应发生率为2.4%(1/41)。使用的疗程中和疗程结束后,实验室检查结果未发现有血、尿常规和肝、肾功能异常,以及心血管和神经系统不良反应。

讨 论

儿童恶性血液病患者化疗中合并感染的诊断和治疗极为困难,急性白血病患者伴有中性粒细胞减少、缺乏时容易并发严重感染,发生感染时临床表现不典型,难以早期诊断,混合感染的机会多,病情进展迅速,预后差,由感染导致的死亡是儿童恶性血液病患者死亡的主要原因之一[3]。据统计中性粒细胞减少性发热可能导致5%～10%的病死率,且80%急性髓系白血病患者在接受化疗的过程中至少有1次发热发生[4]。

本组结果表明,急性白血病患儿骨髓抑制期间合并感染的感染部位发生率由高到低依次为呼吸道、口腔、血液、皮肤、肠道和泌尿道等,这与陈纯等[5]报道的174例儿童恶性血液病患者中性粒细胞缺乏期间医院感染情况,感染部位以呼吸道最多见,其次是口腔、血液、皮肤和肠道等相吻合。

碳青霉烯类抗生素对β内酰胺酶稳定性好,并通过特定的细胞外膜蛋白孔道迅速渗透入细菌体内,它是目前治疗产 ESBLs和去阻遏高产AmpC酶耐药菌株感染的重要药物[6]。根据美国感染病学会(IDSA)2002年的粒细胞缺乏发热患者治疗指南推荐[7],对于重症感染和高危患儿,应首选高效广谱抗生素,碳青霉烯类的美罗培南是其建议的几个首选的经验性治疗药物之一。

田丁等[8]报道184例急性白血病患者合并感染使用美罗培南,有效率为80%,细菌清除率为51%。之前通过研究52例急性白血病患儿化疗后骨髓抑制期合并医院感染使用美罗培南抗感染情况,结果表明有效率为82.7%[9]。以上研究均说明美罗培南在治疗血液系统疾病合并感染疗效显著而且安全性好。本研究应用美罗培南作为初始治疗,有效率为73.2%,不良反应发生率为2.4%,与上述研究结果相符。

本研究显示30例有效病例中56.7%为单用美罗培南：上呼吸道感染患儿中71.4%单用;下呼吸道感染有效的4例病例均为单用。说明一些感染单用美罗培南即可起到明显效果,这样不仅可以减少成本,减轻患儿家属负担,还可以减轻药物不良反应,提高长期生存率,改善预后。

美罗培南较亚胺培南发生抽搐等严重中枢神经系统不良反应明显减少,抽搐的发生率美罗培南为0.08%,与头孢菌素类(0.05%)相仿[10]。亚胺培南为0.28%。而且其独特的结构(1-β-甲基)对人的肾脱氢肽酶(DHP-1)稳定,无需联用肾脱氢肽酶。在本组研究的41例患者中,无一例发生神经系统及肾脏损害不良反应。在临床选择抗生素时,应充分注意患儿长期用药的不良反应。本研究结果显示美罗培南在儿童患者应用不良反应少,仅1例出现纳差,停药后短期内消失,不良反应发生率为2.3%。这说明美罗培南在治疗儿童急性白血病中性粒细胞减少合并医院感染安全性较好。

有相关研究将美罗培南与亚胺培南-西司他丁疗效进行了比较。万楚成等[11]采用随机对照试验方法,选用亚胺培南-西司他丁为对照药。结果显示美罗培南组临床痊愈率为 66.7%,有效率为85.7%,细菌清除率为81.3%;亚胺培南-西司他丁组相应为64.3%,83.3%,73.3%。本组美罗培南治疗的不良反应发生率为9.5%。表明美罗培南在药效和不良反应方面与亚胺培南-西司他丁相似,治疗急性白血病并发感染效果明显且较安全。

值得关注的是血液病患者由于疾病本身、化疗、免疫抑制剂、静脉插管的应用,深部真菌感染发生率呈明显上升趋势。本组考虑真菌感染合并抗真菌有效的11例患者中,仅9.1%有明显临床表现,实验室阳性率仅27.3%,说明真菌感染缺乏明显临床特征,实验室检查阳性率低,容易漏诊、误诊。在应用广谱抗生素无效,特别是无明确感染灶、主要表现为低热时,应注意真菌感染的可能。在无明确的临床表现时,应及时做血真菌培养及相关真菌抗原的测定,在无明确实验室检查证明真菌感染的情况下,仍不能排除真菌感染的可能。怀疑真菌感染时,可尝试加用抗真菌治疗。本组11例无效的患儿中72.7%联合应用抗真菌药物有效,提醒我们临床医师应高度警惕真菌感染。一旦确诊深部真菌感染,应早期、足量应用抗真菌药,可明显提高临床治愈率。

[1] 张之南.血液病诊断及疗效标准[M].北京：科学出版社,1998：164.

[2] 翁心华,潘孝彰,王岱明,等.现代感染学[M].上海：上海医科大学出版,1998：1179-1197.

[3] 姚林燕.儿童急性淋巴细胞白血病医院感染临床分析[J].中华医院感染学杂志,2005,15(8)：899.

[4] Glasmacher A,von Lilienfeld Toal M,Schulte S,et al.An evidence-based evaluation of important aspects of empirical antibiotic therapy in febrile neutropenic patients[J].Clin Microbiol Infect,2005,11(Suppl 5)：17-23.

[5] 陈纯,薛红漫,方建培,等.儿童恶性血液病患者中性粒细胞缺乏期医院感染的临床分析[J].中华医院感染学杂志,2006,16(12)：1367-1369.

[6] Drusano GL,Lode H,Edwards JR.Meropenem：clinical response in relation to in v itro susceptibility[J].Clin Microbiol Infect,2000,6(4)：185-194.

[7] Hughes WT,Armstrong D,Bodey GP,et al.2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer[J].Clin Infect,2002,34(6)：730-751.

[8] 田丁,苏力,冀冰心,等.美罗培南在血液系统疾病合并感染时的应用[J].中国抗生素杂志,2004,29(8)：462-464.

[9] 陈纯,薛红漫,郭海霞,等.美罗培南治疗儿童急性白血病化疗期间合并院内感染的临床分析[J].中国微生态学杂志,2008,20(4)：394-395,397.

[10] 张婴元,徐艳,吴菊芳,等.美罗培南的临床评价[J].中国抗感染化疗杂志,2001,1(3)：137-141.

[11] 万楚成,张霞,夏云金,等.美罗培南在急性白血病并发感染中的应用[J].临床血液学杂志,2008,21(5)：455-457.