阴虚阳亢型高血压胰岛素抵抗与心肌纤维化相关性研究*

黄习文，冼绍祥

(广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405)

高血压病是一种世界性的常见疾病，是心脑血管病中最重要的危险因素之一。自20世纪30年代Himsworth提出胰岛素敏感性与疾病关系的概念以来，人们对这一问题的认识不断深入。1988年Reven因胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)与人类疾病关系的研究被美国糖尿病学会授予Benting奖，此后胰岛素抵抗现象作为人类多种复杂疾病发病机制中的共同环节越来越受重视，逐渐成为国际学术界研究的焦点。

高血压性心肌纤维化是高血压病的重要并发症，易引起心室功能不全，冠脉储备减少和室性心率失常，这些变化增加了高血压患者发生不良心血管事件的危险性[1]。胰岛素抵抗与高血压病关系密切[2]，有实验研究认为其可能是高血压心肌纤维化发生的机制之一[3]，阴虚阳亢型是高血压病的常见证型之一[4]。本研究观察该型高血压患者胰岛素抵抗情况以及IR指数与心肌纤维化血清指标的相关性，为临床疗效观察及中药方剂作用机理研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例来源

实验组病例来源于广州中医药大学第一附属医院住院患者，对照组来源于广州中医药大学门诊非高血压无器质性病变患者或体检者。

1.2 实验组病例选择

西医诊断标准:参照中国高血压防治指南修订委员会编著的《中国高血压防治指南》[5]，高血压指收缩压(SBP)≥140mmHg和/或舒张压(DBP)≥90mmHg;选择Ⅰ级高血压(SBP140～159mmHg和/或DBP90～99mmHg)和Ⅱ级高血压(SBP160～179mmHg和/或DBP100～109mmHg)者纳入观察;病例入选和分组不涉及高血压病危险度分层。

中医辨证标准:参照《中药新药临床研究指导原则》(试行)的“中药新药治疗高血压病临床研究指导原则”阴虚阳亢证标准[6]，主症为眩晕、头痛、腰酸、膝软、五心烦热，次症为心悸、失眠、耳鸣、健忘、舌红少苔、脉弦细而数。

病例纳入标准:符合Ⅰ、Ⅱ级高血压病西医诊断标准以及符合中医阴虚阳亢证的高血压患者，可纳入实验病例。

病例排除标准:年龄35岁以下或80岁以上;合并肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，糖尿病及精神病患者;继发性高血压病患者，患有肝、肾、肺等其他脏器纤维化病变以及肢端肥大症、风湿病等;合并其他慢性疾病如慢性心力衰竭、脑卒中、慢性胃炎、甲亢、甲低等;妊娠或哺乳期妇女。

1.3 对照组(非高血压)病例选择

年龄35岁～80岁;无器质性疾病如高血压、糖尿病、心脏病等，颈椎病除外，肝肾功能正常，无发热及感染。

1.4 病例分组及观察方案

纳入病例由医生收集病史，进行常规体格检查及相关辅助检查，完成中医四诊内容，确定中西医诊断。病例纳入观察后于早晨抽取空腹静脉血送检，分别化验空腹血清胰岛素(FIN)、血清前胶原Ⅲ(PCⅢ)、层黏连蛋白(LN)、透明质酸(HA)、空腹血糖(EPG)以及相关的血脂、生化等指标，以空腹胰岛素及血糖值计算病人的HOMA-IR值(稳态模式评估法-胰岛素抵抗值)，计算公式:HOMA-IR=[EPG(mmol/L)×FIN(mIU/L)]/22.5，并把 HOMA-IR值≥2.8者作为胰岛素抵抗组，HOMA-IR<2.8者作为非胰岛素抵抗组[7]。

共收集符合上述诊断标准的高血压病例60例，其中高血压伴胰岛素抵抗组(简称“高抗组”)35例，男19例，女16例;高血压不伴胰岛素抵抗组(简称“高非组”)25例，男14例，女11例;另外非高血压对照组简称“对照组”20例，男12例，女8例。

1.5 观察指标

1.5.1 所有纳入对象常规检测血、尿、便常规和心、肝、肾功能，测定体重指数(BMI)，BMI=体重(kg)/身高(m2)。

1.5.2 检测血压变化情况(实验组的血压由值班护士或研究生于每天早晨病人尚未起床时测量)。

1.5.3 检测反映心肌纤维化的血清指标血清前胶原Ⅲ(PCⅢ)、层黏连蛋白(LN)、透明质酸(HA);空腹血清胰岛素(FIN);空腹血糖(EPG);血脂指标TG(甘油三酯)、TC(总胆固醇)、H-DLC(高密度脂蛋白胆固醇)、L-DLC(低密度脂蛋白胆固醇);血尿酸(UA);计算胰岛素抵抗值(HOMA-IR)。其中PCⅢ、LN、HA和FIN采用放射免疫法检测;PCⅢ、LN、HA试剂盒由上海海研医学生物技术中心提供，批号20050301;血清胰岛素放射免疫分析测定盒由河南省焦作市解放免疫诊断试剂研究所提供，批号050225。

1.6 统计学处理

数据统计采用SPSS10.0软件。计量资料采用t检验，多组计量资料间的两两比较采用ONE WAY AOVA分析;相关分析采用Regression的Linear作相关回归分析。

2 结果

2.1 3组患者一般指标及血压改变情况

表1 3组患者一般情况及血压比较(s)

表1 3组患者一般情况及血压比较(s)

注:与对照组比较:*P<0.05，**P<0.01;与高抗组比较:#P<0.05

组 别 n 年龄(岁)BMI 收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)20 59.4±8.5 23.0±1.6 120.2±10.4 72.7±8.9高非组 35 60.6±8.8 23.9±1.2*#154.0± 5.5** 93.9±5.9**高抗组 25 62.9±7.6 24.6±1.2**153.9± 6.9** 92.5±7.1对照组**

表1显示，3组患者平均年龄相近，2个高血压组收缩压和舒张压均明显高于对照组，说明病例纳入控制较好;2个高血压组体重指数均高于对照组，尤以高抗组更明显，提示体重指数增高可能是高血压发生的影响因素之一。

2.2 3组病人血糖、血脂和血尿酸指标比较

表2 3组病人血糖、血脂及尿酸情况比较(s)

表2 3组病人血糖、血脂及尿酸情况比较(s)

注:与对照组比较:*P<0.05，**P<0.01;与高非组比较:#P<0.05，##P<0.01

组 别n EPG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDLC(mmol/L)LDLC(mmol/L)UA((mol/L)对 照 组 20 4.80±0.57 1.51±0.45 4.47±0.85 1.18±0.25 3.07±0.89 306.25±100.60高 非 组 35 5.20±0.60* 1.61±0.30 5.29±1.22* 1.33±0.31 3.49±0.88 322.48±118.44高 抗 组 25 5.57±0.64**# 1.81±0.49* 5.67±1.11** 1.31±0.32 3.77±0.95* 399.20± 94.64**##

表2显示，2个高血压组EPG均高于正常组，尤以伴胰岛素抵抗组更明显(并高于非胰岛素抵抗组);高血压伴胰岛素抵抗组UA明显高于其他2组;在4个血脂检测指标中，高血压伴胰岛素抵抗组有3个指标(TG、TC和L-DLC)明显高于对照组，其中TC同时还高于高血压非胰岛素抵抗组;而高血压非胰岛素抵抗组仅有TG值高于对照组。提示高血压病人伴有胰岛素抵抗者其血糖、血脂和血尿酸的异常改变明显大于高血压非胰岛素抵抗者。

2.3 3组病人 HOMA-IR、FIN、PCⅢ、LN 及 HA情况比较

表3 3组病人HOMA-IR、FIN、PCⅢ、LN及HA情况比较(s)

表3 3组病人HOMA-IR、FIN、PCⅢ、LN及HA情况比较(s)

注:与对照组比较:*P<0.05，**P<0.01;与高非组比较:#P<0.05，##P<0.01

组 别 n HOMA-IR PCⅢ((g/L)LN(ng/ml)HA(ng/ml)FIN((IU/ml)对 照 组 20 1.46±0.57 95.65±17.59 80.71±16.81 59.96±20.69 6.73±2.11高 非 组 35 2.34 ±0.44** 126.96 ±19.88** 113.92 ±24.42** 94.36 ±20.87** 10.26 ±2.34**高 抗 组 25 3.37 ±0.53**## 137.87 ±20.10**# 132.52 ±31.77**## 104.29 ±19.42** 13.73 ±2.36**##

表3显示，高血压伴胰岛素抵抗组3个反映心肌纤维化的血清指标(PCⅢ、LN、HA)及血清胰岛素(FIN)均明显高于对照组，PCⅢ、LN、FIN值也明显高于高血压非胰岛素抵抗组;2个高血压组HOMAIR明显高于非高血压对照组，而伴胰岛素抵抗组HOMA-IR又明显高于非胰岛素抵抗组。

HOMA-IR和FIN分别与PCⅢ、LN、HA进行多元线性回归分析，线性方程HOMA-IR=－0.427+0.009562PCⅢ +0.01023LN+0.0006301HA，表明肝纤3项均与HOMA-IR呈正相关;其中PCⅢ与LN的P值分别为P<0.05和P<0.01，而HA的P值为P>0.05，表明PCⅢ、LN与HOMA-IR的正相关有显著性意义，但HA与之的正相关未有显著性意义。FIN=－0.069+0.03511PCⅢ+0.03453LN+0.02680HA，表明肝纤3项均与空腹胰岛素呈正相关;其中PCⅢ、LN的P值分别为P<0.05和P<0.01，而HA的P值为P>0.05，表明PCⅢ与LN与HOMA－IR的正相关有显著性意义，但HA与该指数的正相关未有显著性意义。

3 讨论

胰岛素抵抗(IR)系指组织对胰岛素的敏感性减低，胰岛素在周围组织摄取和清除葡萄糖的能力下降。研究表明，其与高血压关系密切;高血压病有多种中医证型，以阴虚阳亢比较常见。近年来，对胰岛素抵抗病机的认识也以阴阳失调立论为多见，认为其由阴虚而起，阴虚导致机体阴阳平衡失调，阴虚则阳亢[8]。心肌纤维化是高血压病的重要并发症也是引起高血压性心脏病的重要原因。已有的研究显示，高血压病、IR、心肌纤维化均由全身多个系统参与，是个复杂的过程且相互影响。近年研究发现，血管紧张素转换酶抑制剂类药物除降压作用外还能有效防治心肌纤维化和提高胰岛素敏感性，改善IR[9-10]。因此，研究高血压病、IR、心肌纤维化之间的关系，结合中医药辨证治疗和整体观念的优势，可为中医辨证论治此类患者提供生化指标参考，并进一步探讨中医药防治的机理。本课题组近年的研究也表明，治疗阴虚阳亢型高血压的有效方剂天麻钩藤饮能降低该型患者血清PCⅢ、醛固酮和血管紧张素Ⅱ水平[11];实验研究表明，天麻钩藤饮能通过降低肾血管性高血压大鼠左心室重量指数水平和血清前胶原Ⅰ、Ⅲ型的含量来干预心肌纤维化[12]，对胰岛素所致自发性高血压乳鼠心肌纤维细胞增殖有抑制作用[13]。

PCⅢ、LN、HA是最先应用于肝纤维化研究的指标，被认为与肝纤维化有很好的相关性，在判断肝纤维化方面有很好的敏感性、特异性和准确性，目前不少医院已将其作为肝纤3项开展检测。近年随着心肌纤维化研究的扩大和深入，人们发现在排除其他器官纤维化的基础上，这3项指标与心肌纤维化也有良好的相关性，是评价心肌纤维化的常用血清学指标[14～17]。本实验结果发现，PCⅢ、LN、HA、IR 和FIN在高血压患者与非高血压者之间差异有显著性意义;PCⅢ、LN与IR、FIN呈正相关，表明高血压患者心肌纤维化程度较非高血压者明显，胰岛素抵抗及高血清胰岛素在高血压的形成中可能起到一定作用;而在血压水平相当的情况下，胰岛素抵抗及血清胰岛素水平与心肌纤维化程度成正相关，而相关程度则较反映心肌纤维化早期的指标PCⅢ、LN为高，表明胰岛素抵抗及血清胰岛素可能在心肌纤维化的早期即起促进作用。

近年常用体重指数(BMI)来衡量个体体重的肥胖程度，超重或肥胖是原发性高血压独立的危险因素，也是引起胰岛素抵抗的重要原因之一[18]。本实验结果说明，BMI在非高血压者与高血压病患者间存在着差异，且与胰岛素抵抗有良好的相关性;此外本研究发现，血糖、血脂、血尿酸等代谢性指标异常在高血压伴胰岛素抵抗时较单纯的高血压更严重，提示干预代谢紊乱在防治高血压及其并发症中有实际意义。

本研究表明，阴虚阳亢型高血压患者胰岛素抵抗现象较正常血压者明显，胰岛素抵抗可能是加重高血压心肌纤维化的原因之一。以上结果反映了血压升高只是高血压病的一种现象，根源还在于机体循环系统功能的失调，因此治疗上除了围绕血压这个重点之外，还应兼顾许多由机体系统功能失调而引起的其他一系列综合征，而中医药防治高血压的机理也可能与这些现象有关。

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