氯吡格雷在糖尿病患者下肢动脉介入治疗围手术期的抗凝溶栓治疗

吴石白 关小宏 赵永东 唐红

糖尿病足是由于在血管病变和神经病变的基础上合并感染，而由于下肢动脉尤其是膝下三支动脉硬化、狭窄、闭塞导致的下肢动脉缺血而形成的糖尿病足是目前临床上治疗的难点［1］。有报道采取下肢远端小动脉旁路移植术挽救了部分患者的肢体，但由于手术难度大、无远端动脉流出道，效果不理想［2，3］。近年来，随着介入治疗技术及膝下介入器材的迅速发展，膝下动脉狭窄、闭塞型病变可采取长球囊、超声血栓消融等介入治疗的方法进行治疗，但是介入术后如何保持远期通畅率、预防血管再狭窄甚至再闭塞是一关键问题，内科的抗凝溶栓治疗显得尤其重要［4］，目前通常采用的是双联抗血小板治疗，即阿司匹林加氯吡格雷口服。为此，本文观察了泰嘉(国产氯吡格雷，深圳信立泰药业有限公司，国药准字X20000542)和波立维(进口氯吡格雷)对糖尿病下肢动脉介入治疗术后1年内血管再狭窄的影响，同时比较两药在下肢动脉介入治疗术后抗血小板的安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2006年12月至2008年12月住院择期行下肢动脉介入治疗的2型糖尿病患者90例，其中男54例，女36例;年龄(73.5±14.3)岁;随机分为2组。介入治疗术后服用泰嘉48例(泰嘉组)，服用波立维42例(波立维组)。2组一般情况差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

1.2 方法 对符合下肢动脉介入治疗适应证的90例糖尿病合并下肢动脉硬化闭塞症及糖尿病足的患者行下肢动脉内介入治疗，病变范围从髂外动脉、股浅动脉到腘动脉以及胫前、胫后、腓动脉。方法是先对狭窄或闭塞的病变部位进行超声血栓消融(美国瑞菲尔德公司Acolysis血栓消融仪)，超声消融导管长度78cm，消融探头直径2.2mm，消融时间10～20min，每次释放能量40 s，间歇15 s。消融后对仍有狭窄的病变部位分段进行球囊扩张，膝下动脉常采用2～3/80～120mm的Deep球囊(意大利Invetec公司生产)，膝关节处狭窄采用Sailor球囊，股浅动脉狭窄闭塞采用Submarine球囊，球囊扩张时间膝上1～3min，压力6～10 atm，膝下2～3min，压力8～12 atm。扩张后对于髂总、股浅动脉中上段仍有狭窄者，予置入Maris自膨支架，膝下三支动脉未放置支架。术中常规予肝素钠3000 U进行全身肝素化，术中每隔1小时追加肝素1000 U。术前如无禁忌证，常规口服阿司匹林100mg，1次/d，术后首剂氯吡格雷300mg(国产组与进口组相同)，然后75mg，1次/d，维持1年，联合口服阿司匹林100mg，1次/d，双联抗血小板治疗。术后也可根据病情选择应用低分子肝素、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂或罂粟碱等治疗。观察随访至术后1年，研究的主要终点为下肢动脉再狭窄率以及糖尿病足发生率，再狭窄定义为扩张后的动脉狭窄＞50%，以CT、MRI或DSA为指标。根据介入治疗情况，监测2组患者下肢动脉介入治疗后1周、1个月、6个月及12个月时的血液指标，包括血小板计数(PLT)、红细胞计数(RBC)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度、活化部分凝血活酶时间(APTT)及APTT比率等。

表1 2组一般资料比较

1.3 统计学分析应用SPSS 15.0统计软件，计量资料以表示，采用t检验，计数资料采用 χ2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血液指标变化情况 下肢动脉介入治疗术后1周、1个月、6个月、12个月检测2组白细胞计数(WBC)、中性粒细胞、PLT、RBC、PT、APTT、纤维蛋白原 (FBG)、餐后 2 h 血糖(2 hBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、低密度脂度蛋白胆固醇(LDL-C)测定值差异均无统计学意义(P ＞0.05)。见表2、3。

表2 2组用药前后实验室指标比较

表2 2组用药前后实验室指标比较

组别 RBC(×109/L)WBC(×109/L)PLT(×109/L)中性粒细胞(%) PT(s) APTT(s)泰嘉组(n=48)术前 4.55 ±0.34 6.1 ±1.1 200 ±29 58 ±7 12.7 ±1.0 36.6 ±4.2术后1 周 4.57 ±0.36 6.1 ±1.2 188 ±36 60 ±10 13.6±1.9 38.5 ±4.4术后1 个月 4.83 ±0.71 6.4 ±1.6 192 ±39 63 ±12 16.6±3.9 39.1 ±5.5术后6 个月 4.81 ±0.64 6.3 ±1.4 190 ±38 62 ±11 15.0±2.0 38.9 ±5.0术后12 个月 4.88±0.38 6.4 ±1.4 195±27 58±8 13.5±1.4 39.0 ±4.8波立维组(n=42)术前 4.47 ±0.296.4 ±1.4 219 ±26 57 ±8 13.9 ±0.8 35.8 ±2.2术后1 周 4.56 ±0.346.4±1.3 183±22 55±6 14.2 ±1.1 37.5±4.1术后1 个月 4.73 ±0.576.2±1.3 188±27 59 ±11 15.8 ±3.1 38.1±4.2术后6 个月 4.64 ±0.646.6±1.7 191±39 56±9 15.8 ±5.0 38.1±4.9术后12 个月 4.57 ±0.316.9±1.4 217±28 57±8 14.1 ±1.4 37.9±6.3

表3 2组用药前后血糖、血脂指标比较

表3 2组用药前后血糖、血脂指标比较

组别 FBG(mmol/L)2 hBG(mmol/L)HbA1c(%)LDL-C(mmol/L)泰嘉组(n=48)术前 7.8 ±2.4 10.1 ±2.1 7.7 ± 2.1 4.3 ± 1.7术后1周 6.1±1.5 10.6±2.3 － －术后1个月 7.6±2.2 11.1±2.9 － 3.2±1.0术后6 个月 6.9 ±2.4 10.2 ±2.9 8.0 ±2.7 3.4 ±1.0术后12 个月 7.0 ±2.0 12.4 ±3.8 7.2 ±2.0 3.4 ±1.0波立维组(n=42)术前 7.6 ±2.6 10.3 ±2.9 7.3 ± 2.0 4.4 ± 1.9术后1周 6.0±1.3 10.0±2.8 － －术后1个月 7.7±2.2 11.1±2.9 － 3.5±1.2术后6 个月 6.9 ±2.1 11.0 ±3.0 7.3 ±2.4 3.5 ±1.2术后12个月7.1 ±1.9 12.6 ±3.8 7.2 ± 2.0 3.6 ± 1.2

2.2 临床疗效比较 2组介入治疗术后在双联抗血小板治疗的情况下，下肢动脉再狭窄、再闭塞、发生糖尿病足以及截肢的情况比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

2.3 出血并发症与不良反应的比较 泰嘉组有4例(8.3%)出现穿刺部位血肿，波立维组2例(4.8%)，血肿均于2周左右吸收;2组随访期内均无急性或亚急性动脉血栓形成;波立维组有1例于术后2个月时出现猝死;胃肠道反应如恶心的情况是泰嘉组有5例(10.4%)，波立维组4例(9.5%);2组均无过敏反应出现。2组不良反应差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

氯吡格雷用于冠状动脉介入术后的抗血小板治疗已有大量循证医学证据，大规模的临床研究已经表明，经皮冠状动脉介入(PCI)术后联合应用氯吡格雷及阿司匹林已成为预防支架置入术后血栓性并发症及再狭窄的规范化治疗，强力的抗血小板、抗凝治疗已成为防止术中、术后发生急性、亚急性或晚期血栓形成的一种主要的辅助治疗［5］。血小板聚集和活化在PCI术后动脉内血栓形成过程中发挥关键性作用，抗血小板治疗可明显降低冠心病不良事件的发生［6，7］。氯吡格雷是一种新型抑制血小板聚集的噻吩吡啶类衍生物，通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合，抑制纤维蛋白原与其血小板膜糖蛋白 (GP)Ⅱb/Ⅲa，不可逆地抑制了血小板的聚集和活化。目前冠脉内支架置入术后联合应用氯吡格雷和阿司匹林已成为预防支架内在狭窄和血栓性并发症最常用的药物。CURE-PCI试验［8］及 Yusuf等［9］研究显示:氯吡格雷显著降低急性冠脉综合症患者PCI术后主要心血管事件的发生率。

但是，氯吡格雷是否同样可作为糖尿病下肢动脉介入治疗术后的抗血小板治疗的常规还需要有循证医学证据证实。目前，下肢动脉介入术后围手术期通常采取以下措施进行抗凝溶栓治疗，以保障介入术后的血管通常率:(1)抗凝处理:普通肝素、低分子肝素、阿加曲班(直接凝血酶抑制剂)、华法林等;(2)扩血管治疗:目的是降低外周血管阻力，延长移植血管、PTA或支架的再通实践，如罂粟碱、凯时、安步乐克、培达等;(3)降纤治疗:如蚓激酶肠溶片、东菱迪芙等;(4)抗血小板治疗:如阿司匹林、安步乐克、培达、氯吡格雷等。采取何种治疗方法能够更加有效预防介入术后动脉再狭窄、闭塞，保持远期通畅率同时又避免出血倾向是临床上仍值得探讨的问题。我院自2006年12月以来，对糖尿病合并下肢动脉硬化闭塞症的患者进行了下肢动脉内介入治疗，为提高介入治疗术后近期及远期通畅率，遵循PCI术后国际公认的原则，对下肢动脉介入治疗术后的糖尿病患者均予双联抗血小板治疗，并对国产与进口氯吡格雷的疗效进行了对照分析。发现国产氯吡格雷(泰嘉)抗血小板作用快速、稳定，能够明显抑制血小板的聚集和活化，长期服用安全有效，在疗效及介入术后血小板数量粒细胞数量与波立维组相比，差异无统计学意义(P＞0.05)，表明下肢动脉介入治疗术后服用双联抗血小板治疗对于预防急性、亚急性血栓形成是有效的，且泰嘉与波立维一样，显示出确切的抗血小板、防止动脉血栓形成的作用，价格相对低廉，性价比良好，减轻了长期应用此药的患者的经济负担，无明显出血等不良作用，使用安全，不失为下肢动脉介入治疗围手术期抗凝治疗的较好选择。

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4 金华伟，朱麒钱，吴东东，等.糖尿病足的病原菌分布及其耐药性分析.中国全科医学，2008，11:142.

5 Steinhubl SR，Berger PB，Mann JT，et al.Early and sustained dual oral antiplateted therapy following percutaneus coronary intervention.JAMA，2002，288:2411-2420.

6 Barragan P，Bouvier JL，Roquebert PO，et al.Resistance to thienopyridines:clinical detection of coronary stent thrombosis by monitoring of vasodilator－stimulated phosphoprotein phosphorylation.Catheter Cardio-vasc Interv，2003，59:295-302.

7 Iakovou I，Schmidt T，Bonizzoni E，et al.Incidence，predictors，and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents.JAMA，2005，293:2126-2130.

8 Mehta SR，Yusuf S，Peters RJ，et al.Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention:the CURE-PCI study.Lanct，2001，358:527-533.

9 Yusuf S，Mehta SR，Zhao F，et al.Early and late effects of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.Circulation，2003，107:966-972.