罗格列酮对2型糖尿病患者尿白蛋白的影响

高贤荣 杜瑞伶 马美英

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(Diabetes mellitus，DM)主要的慢性微血管并发症，也是导致DM患者死亡的主要原因之一。尿微量白蛋白尿是早期DN的生化表现，若在此期对患者进行有效干预治疗，有希望延缓甚至逆转DN的发展。近期研究发现罗格列酮(rosiglitazone，RGZ)除具有改善IR和降糖作用外，对肾脏也有保护作用，但其作用机制尚未完全明确。本研究旨在观察RGZ对DN的治疗效果，并探讨其对肾脏保护作用的可能机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集我院2型DM患者共116例，所有患者均符合1999年WHO诊断标准，排除外伤、急性感染、肝脏疾病，心血管疾病、急慢性肾炎、泌尿系结石以及其他因素引起的蛋白尿。停用他汀类降脂药物，未用抗凝、扩血管药物。并排除白血病、甲状腺功能减退、银屑病等可致血浆同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平升高的疾病。根据尿白蛋白排泄率(Urinary albumin excretion rate，UAER)将2型DM患者分为:单纯DM组(UAER＜20 ug/min)36例(男19例，女17例)，早期DN组(UAER 20～199 ug/min)80例(男39例，女41例)，将DN组随机分为常规治疗组40例，RGZ治疗组40例。

1.2 研究方法 所有患者在饮食、运动的基础上，服用磺脲类、双胍类或胰岛素等降糖药物治疗。RGZ组加服RGZ 4 mg/d，根据血糖调整降糖药物，每4～8周随访一次。将观察期间转诊等无法随访或不按要求服药者剔除，共观察6个月。

1.3 检测指标 禁食10～12 h后清晨空腹抽取静脉血，测定空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、UAER、血脂、空腹胰岛素(Fins)及肌酐。FPG用葡萄糖氧化酶法测定，Fins和C肽采用化学发光法测定，考虑到外源胰岛素及胰岛素抗体等对血胰岛素值的影响，故采用空腹C肽水平评估IR和胰岛B细胞功能，公式为:HOMA-IR=1.5+FBG × FC-P/2800［2］。HbA1c测定用德国拜耳公司的DAC2000+分析仪。Hcy用法测定化学发光法测定。UAER采用化学发光法测定。

1.4 统计学方法 用SPSS 12.0软件进行统计分析，数据均以均数±标准差()表示，偏态分布数据经对数转换为正态分布。组间比较采用方差分析，组内比较采用t检验。

2 结果

2.1 两组基线情况比较 DM、DN组年龄、TG、BMI、SCR、HDL-C比较无统计学差异。DN组HbA1c、FPG、UAER、LDLC、TC、Hcy均显著高于DM组(P＜0.05)。(见表1)2.2 DN组各指标比较 治疗3个月后，RGZ组HOMR-IR、UAER较治疗前显著降低 (P＜0.01或P＜0.05);而常规组无明显变化。治疗6个月后，RGZ组HOMR-IR、UAER进一步改善，与常规组相比，差异有显著性(P＜0.05)，同时TG、HDL-C、Fins、Hcy也有所改善(P ＜0.05)，常规组 TG、HDL-C、Fins、Hcy较治疗前无明显变化(P＞0.05)。两组在治疗后FPG、2 hPG、HbA1C均较治疗前有所降低，RGZ组降低的更明显(P＜0.01或P＜0.05)。(见表2)

表1 两组基线情况比较()

表1 两组基线情况比较()

注:与 DM 组相比，★P＜0.05，□P＜0.01

表2 DN组各参数的比较()

表2 DN组各参数的比较()

注:与3个月相比，★P＜0.05，□P＜0.01;与常规组相比，△P＜0.05，☆P＜0.01

3 讨论

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、糖脂代谢紊乱、血管炎症反应等在DN进展的过程中起重要作用［1］。炎症机制是其持续发展的关键因素之一［3-5］，多种生长因子及细胞因子参与DN的发生发展。RGZ属于噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs)药物，是一类胰岛素增敏剂，它的主要机制是激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ，减轻IR，增加胰岛素敏感性，纠正糖、脂代谢紊乱［6］。本研究显示 RGZ组血糖、Fins、HbA1c、TG均显著低于常规治疗组，同时 HDL显著升高，且有统计学差异，证实RGZ可改善IR，同时可纠正糖、脂代谢紊乱。

Hcy是蛋氨酸代谢的中间产物，是一种反应性血管损伤性氨基酸，有报道指出血清高Hcy血症是DM和DN的一个独立危险因素［7-8］，DM高Hcy血症的原因目前尚不清楚，IR或胰岛素缺乏可能是DM患者获得性Hcy代谢障碍的原因之一。本研究显示，DN患者血浆Hcy水平显著高于单纯DM组(P＜0.01)，且Hcy与UAER呈正相关，Hcy的浓度随着DN的进展而明显升高，提示DN的发生发展与血浆Hcy水平增高有关，RGZ组UAER进行性下降，血浆Hcy水平也相应下降，提示RGZ可降低尿白蛋白，保护肾脏，其机制可能与降低血浆Hcy有关。

研究发现TZD能够通过一些独立于其胰岛素增敏作用之外的新型机制延缓肾小球功能障碍的发展。DM大鼠给予TZDs药物治疗12周后，UAER 明显下降［9］。Katavetin 等［10］认为有显著肾病的2型DM患者服用吡格列酮12周后，在血糖和血压没有明显改变的情况下，吡格列酮能使UAER进行性下降40.1%。近来，Pistrosch等［11］证实RGZ可降低肾小球滤过率和肾小球滤过分数，改善肾小球的高滤过状态、肾脏内皮细胞功能以及早期DN的微量白蛋白尿。本研究显示RGZ组UAER进行性下降，同时能够降低血Hcy水平，对早期DN有保护作用。

［1］Yamagishi S，Fukami K，Ueda S，et al.Molecular mechanisms of diabetic nephropathy and its therapeutic intervention.Curr Drug Targets，2007，8(8):952-959.

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［10］Katavetin P，Eiamong S，Suwanwalaikorn S.Pioglitazone reduces urinary protein and urinary transforming growth factor-beta excretion inpatients with type 2 diabetes and overt nephropathy.J Med Assoc Thai，2006，89(2):170-177

［11］Pistrosch F，Herbing K，Kindel B，et al.Rosiglitazone improves glomerular hyperfiltration，renal endothelial dysfunction，and microalbuminura of incipient diabetic nephropathy in patients.Diabetes，2005，54(7):2206-2211.