肿瘤伴糖尿病患者使用的奥沙利铂与两种输液配伍稳定性试验

邱 澜，吕景燕，庄 茜

（福建医科大学附属协和医院药学部，福建 福州 350001）

注射用奥沙利铂（oxaliplatin for Injection）是第3代铂类抗肿瘤药物，主要用于治疗结直肠癌。它不能和氯化钠注射液配伍，说明书中只说能与5%葡萄糖注射液250～500 mL配伍，持续静脉滴注2～6 h，因而部分伴有糖尿病的肿瘤患者的用药受到限制。文献[1]报道了奥沙利铂和果糖配伍的方法，而本院医师常用5%葡萄糖注射液加胰岛素的方法，尚未见文献报道过胰岛素和奥沙利铂同时与5%葡萄糖注射液配伍的稳定性问题。本试验对胰岛素和奥沙利铂同时与5%葡萄糖注射液配伍的稳定性进行了研究，同时也研究了奥沙利铂在5%果糖注射液中的稳定性。

1 仪器与试药

岛津LC-20A液相色谱仪（含二极管阵列检测器）。注射用奥沙利铂（50 mg/瓶，江苏恒瑞制药有限公司，批号为08092012）；5%果糖注射液（250 mL/瓶，江苏正大丰海制药有限公司，批号为0707233）；5%葡萄糖注射液（250 mL/袋，海王福药制药有限公司，批号为080801001）；胰岛素注射液（400单位/瓶，江苏万邦生化医药有限公司，批号为0807209）；奥沙利铂对照品（江苏恒瑞制药有限公司，批号为190711041）；胰岛素原料（福建兴安药业有限公司，批号为 0605A05）；甲醇（色谱纯），水（纯化水）。

2 方法与结果

2.1 含量测定

2.1.1 色谱条件

色谱柱：Thermo ODS-2 Hypersil柱（250 mm ×4.6 mm，5 μm）；流动相：A为水，B为甲醇，采用线性梯度洗脱法测定5%葡萄糖注射液中的奥沙利铂及胰岛素（表1），用水 -甲醇（91∶9）测定 5%果糖注射液中的奥沙利铂；检测波长：奥沙利铂为250 nm，胰岛素为 214 nm；流速：1 mL/min；进样量：50 μL。

2.1.2 方法学考察

专属性试验：取注射用奥沙利铂1瓶，用水溶解，加入到250 mL5%葡萄糖注射液中，同时加入10单位胰岛素，摇匀，按上述色谱条件，采用250 nm和214 nm双波长同时测定，记录色谱图（图1-2），用不含奥沙利铂和胰岛素的5%葡萄糖注射液作为阴性对照。另取注射用奥沙利铂1瓶，用水溶解，加入到250 mL 5%果糖注射液中，摇匀，注入色谱仪，记录色谱图（图3），用不含奥沙利铂的5%果糖注射液作为阴性对照。结果5%葡萄糖注射液和5%果糖注射液均不干扰测定，奥沙利铂及胰岛素色谱峰的理论塔板数均符合要求。

表1 流动相梯度洗脱表

图1 250 nm波长下5%葡萄糖注射液中奥沙利铂的色谱图

线性关系考察：取已知含量的胰岛素原料约35 mg，精密称定，置1 000 mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，制成3.5 μg/mL的胰岛素贮备液；另取奥沙利铂对照品约200 mg，精密称定，置200 mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，作为奥沙利铂贮备液。分别精密量取胰岛素贮备液 0.4，0.8，1.2，1.6，2.0 mL 及奥沙利铂贮备液 2，4，6，8，10 mL，置5个25 mL量瓶中，加水至刻度，作为1-5号标准溶液，依法测定，进行线性回归。回归方程奥沙利铂为 A=22 970 C-30 044（r=1.000），胰岛素为 A=403 224 C-1 042（ r=1.000）。结果表明质量浓度的线性范围奥沙利铂为90～450 μg/mL，胰岛素为0.6～3.0 μg/mL（即 0.018 ～0.09 单位 /mL）。

精密度试验：取线性关系考察项下3号标准溶液，连续进样6次。结果胰岛素峰面积的 RSD=0.6%（n=6），奥沙利铂峰面积的 RSD=0.7%（n=6），表明进样精密度良好。

回收率试验：分别精密量取奥沙利铂贮备液4，5，6 mL及胰岛素贮备液0.8，1.0，1.2 mL各3份，置9个25 mL量瓶中，加5%葡萄糖注射液至刻度；另精密量取奥沙利铂贮备液4，5，6 mL各3份，置9个25 mL量瓶中，加5%果糖注射液至刻度。按拟订的色谱条件进样测定，结果见表2及表3。

图2 214 nm波长下5%葡萄糖注射液中胰岛素的色谱图

图3 250 nm波长下5%果糖注射液中奥沙利铂的色谱图

表2 奥沙利铂及胰岛素在5%葡萄糖注射液中的回收率（n=9）

表3 奥沙利铂在5%果糖注射液中的回收率（n=9）

2.2 配伍液稳定性试验

取注射用奥沙利铂1瓶，用适量水溶解，加到250 mL 5%葡萄糖注射液中，同时加约10单位的胰岛素，摇匀，按上述色谱条件，同时采用 250 nm 和 214 nm 波长分别于 0，1，2，3，4，5，6 h 测定奥沙利铂和胰岛素的峰面积。另取注射用奥沙利铂1瓶，用适量水溶解，加到250 mL 5%果糖注射液中，摇匀，采用250 nm波长同法测定奥沙利铂的峰面积。以0 h的峰面积为100%，其他时间峰面积与0 h峰面积的比值作为相对百分含量。结果见表 4，表明在6 h内，奥沙利铂和胰岛素在5%葡萄糖注射液中的含量未见明显变化，奥沙利铂在5%果糖注射液中的含量也未见明显变化。

表4 不同时间点两种配伍液中主要成分的含量变化（%）

3 讨论

参照2005年版《中国药典（二部）》[2]及注射用奥沙利铂国家药品标准[3]，在测定5%葡萄糖注射液中的奥沙利铂及胰岛素时流动相采用梯度洗脱，这使得用最简单的流动相就能够同时分离奥沙利铂及胰岛素，并能使胰岛素在尽量短的时间内出峰。虽然2005年版《中国药典（二部）》中胰岛素的含量测定采用效价测定法，但也可用高效液相色谱（HPLC）法测定胰岛素的含量。而本试验更偏重于溶液稳定性的研究，其色谱峰面积变化能直观地反映溶液的稳定性，因此本试验对胰岛素测定也采用了HPLC法。

本院医生经常使用5%葡萄糖注射液（250 mL∶12.5 g）加4单位胰岛素的方法，而本试验中将胰岛素提高到10单位。因为胰岛素本身质量浓度很低，适当提高质量浓度可以增大其色谱峰面积，更容易观察其峰面积在不同时间的变化。

试验结果表明，采用5%葡萄糖注射液加奥沙利铂及胰岛素和5%果糖注射液加奥沙利铂，这两种针对糖尿病患者的用药方法从配伍稳定性上看都是可行的。药师应对合理用药进行实验性研究，为临床用药提供安全、有效的治疗方案，提高以合理用药为核心的药学服务质量。

[1]孙坚形，沈云玉，任 鹏.注射用奥沙利铂与不同输液配伍的稳定性[J].抗感染药学，2005，2（2）：87.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[M].北京：化学工业出版社，2005：623.

[3]WS1-（X-090）-2003Z，国家药品标准[S].