血管紧张素转换酶抑制剂的临床应用概述

詹轶秋 金悦 李玉珍

（北京大学人民医院药剂科，北京 100044）

血管紧张素转换酶抑制剂（angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI）是通过竞争性地抑制血管紧张素转换酶而发挥作用的一类药物。过去10年中大量循证医学证据充分证明了ACEI治疗心血管病的价值。ACEI已被推荐用于高血压、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治疗及高危人群的二级预防，并写入国内外指南之中。临床上，ACEI已广泛应用于心血管疾病、肾脏疾病。现将血管紧张素转化酶抑制剂在临床中的应用做一概述。

1 ACEI的发现[1]

1965年在巴西的一种洞蛇的蛇毒里分离出一种可抑制血管紧张素转换酶 (angiotension converting enzyme，ACE)转化为血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的物质，这种物质还有增强缓激肽的作用，故又称“缓激肽增强肽”。此种物质是含5～13个氨基酸的多肽混合物，经过对各种多肽的分析和人工合成，产生了一系列的抑制ACE活性的物质，统称为ACE抑制剂(ACEI)。自20世纪70年代末第1个ACEI卡托普利问世以来，ACEI的开发研制一直方兴未艾，先后又有近20个新品种问世，目前已投入临床应用的有十余个品种。随着对肾素、血管紧张素系统认识的深入，ACEI的应用指征也逐步扩大，其临床应用亦日趋广泛。

2 ACEI的分类[2-3]

根据ACEI的化学结构可分为含巯基、羧基和磷酰基三类。用于临床的有：①巯基类，以卡托普利为代表，此类药物有捕捉氧自由基作用，减少组织损伤，并且能延缓硝酸酯类的耐药性，与硝酸酯类有协同作用。②羧基类，以依那普利为代表。③磷酰基类，以福辛普利为代表。后两类因不含巯基，无因此而产生的副作用。

ACEI按药动学性质分为3类：第一类：卡托普利样药物，如卡托普利，其本身就是活性形式，但可进一步在肝脏代谢转变为仍具有药理活性的二巯化合物，此代谢产物与母体化合物均从肾脏排泄。第二类：前体药物，如依那普利等。他们从胃肠道吸收后，在肝脏水解成具有药理活性的二酸型化合物才能发挥作用。这些二酸型化合物经肾脏排泄，或被组织摄取在组织中发挥作用。如苯那普利、西拉普利、培多普利、喹那普利、福辛普利、雷米普利、咪达普利等。这些药物脂溶性高，尤其是福辛普利，其二酸化合物被肝细胞摄取经胆道排泄。因前体药物主要在肝脏水解为活性型，故肝脏功能正常与否直接影响到活性型药物的作用。前体药物起效较慢，但持续时间较长。第三类：水溶性化合物，如赖诺普利，不需进一步在肝脏中代谢，也不与血浆蛋白结合，而是以原形经肾脏排泄，其未吸收的部分则从粪便中排泄。

3 ACEI的药理作用[4-12]

近年来国内外对ACEI的作用及机制进行了大量的研究，使其药理学理论不断发展，主要涉及下列几个方面。

3.1 抑制血浆肾素系统

ACEI对血浆中的ACE有直接的抑制作用，降低血浆中的AngⅡ和醛固酮浓度，另对血浆外的局部组织如肾、脑、血管壁中的ACE活性也有抑制作用，对抗外源性AngⅠ的升压作用。ACEI能与AngⅠ或缓激肽竞争ACE，其3个基团与ACE的活性部分相结合：①结构中脯氨酸的末端羧基与ACE正电荷部位(精氨酸)呈离子键结合；②不解裂肽键的羰基与酶的供氧部位呈氢键结合；③巯基或羧基与ACE中的锌离子结合。ACEI除能抑制ACE外，同时也可减少缓激肽的降解，使血浆中缓激肽的浓度增高，并加强外源性缓激肽的舒张血管作用。

3.2 改善左心室功能

ACEI可通过对RAAS的持续抑制继而改善左心室功能，降低心衰患者的肺毛细血管楔压，降低心脏充盈压，增加每搏量，增加左室射血分数和心脏指数；ACEI还可延缓血管壁和心室壁肥厚，长期应用可减少实验大鼠的心脏重量，减少心肌胶原，预防心脏肥大。

3.3 扩张动静脉

ACEI能扩张小动、静脉，冠状动脉和肾动脉，降低外周血管阻力和冠状动脉、肾动脉阻力，增加冠脉血流量，增加静脉床容量，使回心血量进一步减少，心脏前负荷降低，缓解肾动脉闭塞引起的高血压。ACEI同时增加肾血流量，增加肾小球滤过率，有利于尿钠的排泄，使体液总量减少，静脉回流心脏的血液也相应减少，有助于左心室功能的改善，同时预防肾脏损伤和糖尿病的发生。

3.4 调节血脂

ACEI可使血浆胆固醇(CH)、甘油三酯(TG)降低，高密度脂蛋白(HLD-C)升高或基本不变。

3.5 抗血小板功能

ACEI对原发性高血压患者可抑制血小板的聚集，对由肾上腺素、ADP、胶原等诱导的血小板聚集和血栓烷(TXA2)的释放均可抑制，这也是ACEI可保护心脏作用的另一因素。

3.6 清除氧自由基

ACEI兼具氧自由基的清除作用，保护损伤的心肌；清除氧自由基又可强化内皮源舒张因子(EDRF)的作用，使其调节动脉粥样硬化、血栓形成和血管痉挛，同时兴奋鸟苷酸环化酶而使cGMP增加，促使血管扩张。

4 临床应用[13-16]

ACEI不仅适用于轻、中和重度高血压(重度高血压须与其他降压药联用)，而且也适用于高血压合并的下列疾病：心力衰竭、左心室肥厚和左心室功能不全、心肌梗死、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病、硬皮病高血压危象、透析抵抗肾性高血压、周围血管病或雷诺现象等。

4.1 治疗高血压

高血压对老年人和中年人来说均为心血管病致残和病死的主要危险因素。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂通过阻断肾素－血管紧张素－醛固酮系统而在当前抗高血压治疗中起着重要的作用，不仅能有效降低血压，而且在减少各种心血管事件等临床终点方面更具优越性。1988年提出的降压药物个体化治疗方案，把ACEI和其他4类药物一起归类为一线用药，对伴有蛋白尿及合并糖尿病、糖尿病肾病的患者疗效更佳。在强调联合用药治疗高血压的今天，ACEI为联合用药方案中的重要组成成分。

4.2 预防和治疗心力衰竭

ACEI治疗心力衰竭疗效确切，美国心脏病学会第48次会议建议：心衰病人首选ACEI。国外的多中心、大规模临床对比治疗试验结果表明，ACEI治疗组心力衰竭的发生率显著低于钙拮抗剂组，表明ACEI也可预防心力衰竭的发生。循证医学表明，ACEI对治疗左心室肥厚和左心室功能不全也有确切疗效。目前美国FDA批准用于治疗心力衰竭的ACEI药物有卡托普利、依那普利、雷米普利、赖诺普利、福辛普利、贝那普利和喹那普利。

4.3 治疗心肌梗死

国外应用ACEI治疗心肌梗死的多中心、大规模临床试验有CONSENSUS-Ⅱ试验(6 090例，依那普利)、AIRE试验(2 006例，雷米普利)、GISSI试验(18 995例，赖诺普利)以及国际心肌梗死生存ISIS24试验(50 800例，卡托普利)。这些试验均证实ACEI药物可减少心肌梗死面积、显著降低死亡率和心衰发生率。很多学者认为，在心肌梗死的急性期如无明确的禁忌证(持久的低血压或心源性休克等)，应尽早应用ACEI，特别是高危患者，如前壁心肌梗死或心率快的患者，获益更大。目前美国FDA已批准卡托普利、雷米普利、赖诺普利和贝那普利应用于心肌梗死的治疗。

4.4 治疗高危心血管疾病

在国外著名的HOPE试验中，与安慰剂组相比，雷米普利组患者的主要终点事件减少22%，心血管病死亡率降低25%，心肌梗死率降低25%，卒中率降低32%，糖尿病并发症发生率降低17%。与安慰剂组相比，雷米普利组血压下降无明显差别，但雷米普利组心肌梗死、心脏性猝死和脑卒中的发生率显著降低，说明雷米普利具有降压外的心血管保护作用。据此，美国FDA批准雷米普利可用于高危心血管患者预防心肌梗死、心脏性猝死和脑卒中的发生。

4.5 治疗糖尿病

对糖尿病伴高血压的患者应用ACEI比其他传统降压药更佳，尤以降低致死性主要终点事件发生率更显著。高血压与代谢紊乱密切相关，胰岛素抵抗可导致血糖和血脂代谢紊乱，成为心血管事件的独立危险因素。利尿剂和β-受体拮抗剂可增加胰岛素抵抗。而ACEI可提高患者对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗。赖诺普利对胰岛素增敏作用最强，卡托普利、依那普利、喹那普利、贝那普利和雷米普利次之。许多学者主张，糖尿病病人若出现微量白蛋白尿(第Ⅱ、Ⅲ期)，无论有无高血压均应用ACEI或血管紧张素Ⅱ受体(AngⅡ)拮抗剂治疗。

4.6 慢性肾病

ACEI可扩张肾小球入球小动脉和出球小动脉、降低肾小球内压、抑制肾组织缓激肽的降解并促进内皮细胞NO的合成等多种机制发挥肾脏保护作用。国外十余篇循证医学文献报道，无论2型糖尿病肾病还是非糖尿病肾病，应用ACEI治疗3～5周，均可显著降低蛋白尿、延缓肾小球滤过率降低和血肌酐升高、降低终末期肾病的发生。且肾功能不全越严重和(或)尿蛋白越多，肾保护作用越显著；应用ACEI越早、时间越长，疗效越好。如果在进入透析前能够足量服用ACEI 3年以上，部分患者甚至可以不用透析。ACEI的肾保护作用独立于降压和降尿蛋白之外。但肾功能不全伴妊娠、高血钾或双侧肾动脉狭窄者应禁用ACEI。

5 不良反应（ADR）[16]

ACEI较常见的ADR主要为干咳、皮疹、瘙痒、眩晕、头痛、疲劳、倦怠、低血压、高钾血症、味觉异常、恶心、腹泻、胆汁淤积性黄疸、肌肉痉挛、中性粒细胞减少、蛋白尿、肾功能异常、血管神经性水肿等，其中发生率最高的是干咳和血管神经性水肿。动物实验显示，妊娠后长期应用可致羊水减少、死胎或畸胎。肾动脉狭窄或肾移植患者应用ACEI可引起血清肌酐和尿素氮升高。

在ACEI所致不良反应中，涉及全身许多器官系统，但在通常状态下，这些不良反应发生率低，停药后多能恢复。因此，在临床应用中只要合理准确地选择药物、严格控制药物剂量、避免药物间的相互作用，将有利于控制或减少不良反应的发生，保证患者用药的安全。

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