健脾解毒方联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌临床研究

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是消化道肿瘤中发病率最高的恶性肿瘤之一，对于确诊时已达晚期和术后出现复发转移的结直肠癌患者，需要多学科参与的综合治疗，联合化疗是主要的姑息治疗手段[1-4]。FOLFOX4方案为目前治疗晚期结直肠癌的一线化疗方案，但由于耐药及毒性反应等原因限制了其疗效。我们采用健脾解毒方联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌，近期疗效有所提高，且能改善患者生活质量，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 一般资料

研究对象为2005年1月至2008年12月在上海中医药大学附属普陀医院中医肿瘤科晚期结直肠癌病例42例住院患者，所有病例随访至2009年11月，组间基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择标准

(1)有细胞学或病理学证实的晚期结直肠癌患者；(2)至少有一处可测量病灶；(3)生活质量Karnofsky(KPS)评分≥60分，生存期预计>3个月；(4)主要脏器功能正常；(5)依从性好，可随访。

1.3 治疗方法

两组均采用FOLFOX4方案: 奥沙利铂注射液(Oxaliplatin, OXA) 85 mg/m2，第1天；亚叶酸钙注射液(Calcium Folinate, CF)200mg/m2，第1、2天；氟尿嘧啶注射液(Fluorouracil, 5-FU) 400 mg/m2，第1、2天；5-FU 600mg/m2，持续静脉滴注22小时，第1、2天。2周为1个周期，至少完成2个周期治疗的病例进入统计学处理。治疗组于化疗之日起同时给予健脾解毒方(由生黄芪、白术、八月札、石见穿、野葡萄藤等组成)，每天1剂，分2次服，连续服用30天以上。

1.4 疗效及不良反应评价

采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)疗效分为:完全缓解(complete remission, CR)、部分缓解(partial response, PR)、稳定(stable disease, SD)和进展(progressive disease, PD)、总有效率(CR+PR)，疾病控制率(CR+PR+SD)。肿瘤进展时间(time to progress, TTP)为自治疗开始至肿瘤病灶出现进展的时间。总生存时间(overall survival，OS)为治疗开始至死亡或末次随访的时间。不良反应的评价按照WHO抗癌药物毒性反应分为0～IV度[5]。

1.5 生存质量评估

参照临床受益反应(clinical benefit response，CBR)进行综合评价，包括健康状况(KPS评分法)，疼痛(划线记录法，visual analogue scale,VAS)和体重三个方面，其中镇痛药用量减少≥50%，疼痛强度减轻≥50%，体力状况改善≥20%，以上一项指标好转、一项稳定或两项指标都好转为有反应BR(持续4周以上)；两项指标都无变化为稳定；任何一项指标恶化为无反应，好转及稳定均视为临床有效。不良反应的评定按照WHO化疗药物的急性和亚急性毒性标准进行判断和分级。

1.6 统计学方法

采用 SPSS15.0统计学软件包进行统计学分析。有效率及临床受益率、毒副反应发生率的比较采用χ2检验(根据实际数据采用Fisher确切概率法)，以P<0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 疗效评价

对照组有1例中途退出，最后纳入统计的可评价病例数为41例(研究组21例，对照组20例)。研究组患者无CR，PR 10例(47.6%)，SD 8例(38.1%)；PD 3例(14.3%)，有效率(RR)为47.6%。对照组无CR，PR7病例(35%)，SD 7例(35%)，PD 6例(30%)，有效率(RR)为35.0%。两组有效率、疾病控制率、中位肿瘤进展时间差异无统计学意义，两者中位总生存时间及1年生存率比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 临床受益反应

研究组3项指标均改善7例(29．2%)，两项指标改善9例(37．5%)。研究组总的临床受益率为85.7%。对照组临床受益率为55.0%，χ2=4.67，P<0.05，两组临床受益率差异有统计学意义，见表2。

2.3 毒副反应

两组在血液毒性方面表现为骨髓的不同程度受抑，主要是白细胞下降，Ⅲ度以上白细胞减少在研究组为1例，而在对照组有3例，两组血小板及血红蛋白减少均不明显；在非血液毒性方面，研究组外周神经毒性、乏力等主要不良反应均明显低于对照组。呕吐、肝毒性、脱发两组基本相似,见表3、表4。

2.4 生存质量评估

两组直肠癌患者生存质量改善情况见表5。

表1 两组晚期结直肠癌患者疗效对比

表2 两组晚期结直肠癌患者临床受益率的比较 [n(%)]

3 讨论

我国结直肠癌的发病率逐年上升，上海结直肠癌的发病率已居恶性肿瘤发病率的第2位。结直肠癌的外科治疗取得了较大进展，但5年生存率仍徘徊在50%左右[6]，手术后仍有40%～50 %患者出现复发转移；化疗是复发转移或局部晚期大肠癌的主要治疗手段之一，2009年NCCN指南仍然推荐FOLFOX4方案作为晚期结直肠癌的标准治疗方案。据文献报道FOLFOX4方案在治疗晚期大肠癌的近期有效率为34.4%～67.0%[7]。我们采用单纯FOLFOX4方案化疗的对照组近期有效率与文献报道基本一致。

近年来，中药联合姑息化疗治疗晚期结直肠癌的研究日渐增多[8-10]，且都提示中药有增效解毒等作用。刘静等[11]回顾分析11年中医或中西医结合治疗大肠癌的辨证和用药情况，表明大肠癌患者与脾虚关系尤为密切，因此本研究采用健脾解毒中药联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌，服用方便，容易被患者接受。健脾解毒方是上海中医药大学附属普陀医院范忠泽教授的经验方，主要由生黄芪、生白术、木香、野葡萄藤、半枝莲等药物组成。方中生黄芪性温味甘，功能补气升阳、健脾益气而为君药。生白术性温味苦甘，功能燥湿健脾，增益黄芪益气之功，兼除肠道邪毒之湿，而为臣药。木香性温味为辛苦，功能行气止痛，而行肠中气滞；半枝莲性寒味苦、野葡萄藤性平味辛，而解肠中湿热毒邪。诸药合用，标本两治，虚实兼顾，共凑健脾解毒之功效。

表3 两组晚期结直肠癌患者血液学毒性比较 [n(%)]

表4 两组晚期结直肠癌患者非血液学毒性比较 [n(%)]

表5 两组晚期结直肠癌患者生存质量改善情况对比 [n(%)]

本研究结果显示，研究组近期有效率、疾病控制率及中位TTP均有所提高，但与对照组相比没有统计学差异，这可能与入组病例不足有关；但健脾解毒方对化疗取得部分缓解的患者有延长中位生存期的作用，研究组的中位生存期为13.6个月，而对照组为10.2个月(P<0.05)；研究组的1年生存率也优于对照组，分别为80.9%和50.0%(P<0.05)。从临床受益率来看，研究组对改善食欲及体力、增加体重方面均优于对照组，这可能与大多数的肠癌患者与脾虚密切相关，给予健脾解毒中药能明显改善脾虚证候。研究组的毒副反应明显少于对照组，特别在减少白细胞下降、减轻外周神经毒性和乏力等方面更具优势。

综上所述，健脾解毒方联合FOLFOX4方案能有效改善晚期结直肠癌化疗患者的生活质量，降低化疗相关毒副作用发生率，临床疗效也有提高的趋势，尤其在延长生存期方面有一定优势。有必要增加足够的病例数，继续加强这方面的临床研究，并寻找最佳的联合方案，进一步提高疗效；同时也应进行相关增效机制的实验研究，指导临床用药。

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