治疗2型糖尿病新药——Saxagliptin

刘萍，周箐，杨小军，李劲，程立宇（.中国药房杂志社，重庆市 40004；.重庆市南岸区教师进修学院，重庆市 400060）

目前，糖尿病已成为全球主要的健康问题。虽然治疗糖尿病的药物种类及数量均较多，但其导致的高死亡率已反映出现在的治疗方法并不能充分、有效地控制血糖水平，且其中多数药物都不可避免地会出现副作用，如致患者体质量增加、低血糖症等[1，2]。因此，探索具有高安全性和有效性的新治疗靶点及新方法具有重要意义。体内的天然激素肠降血糖素可通过增加机体血糖的利用率——主要通过增加胰腺的胰岛素产量与降低肝脏的葡萄糖产量来降低血糖水平，其中特别是促胰岛素样肽类（GLP-1）在2型糖尿病（T2DM）的发展中起着重要的促成作用，而以此为靶点进行治疗的方法最近已成为可能。作用于此靶点的药物主要有2类，GLP-1激动剂/类似物（如Exenatide、Liraglutide）和二肽基肽酶-4（DPP4，一种可快速灭活肠降血糖素的酶）抑制剂（如Saxagliptin、Vildagliptin）[3]。其中，Saxagliptin于2009年7月31日经美国食品与药品管理局（FDA）批准用于成人T2DM，商品名为Onglyza。该产品由百时美施贵宝公司上市，制剂规格为每片2.5、5 mg 2种。为向医药工作者提供其有效信息，现笔者综述其基本情况如下。

1 性状描述

Saxagliptin的化学式为（1S，3S，5S）-2-[（2S）-2-氨基-2-（3-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基）乙酰基]-2-氮二环[3.1.0]己烷-3-腈基单盐酸盐。表观分子式为C18H25N3O2·H2O，分子量为333.43，化学结构式见图1。

图1 Saxagliptin的化学结构式

Saxagliptin单盐酸盐系亮黄色或亮棕色非吸湿性晶体粉末，常温下在水中略溶，在乙酸乙酯中微溶，在甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮和聚乙二醇400中可溶。

2 作用机制[2，4]

应用本品可升高饮食时诸如肠降血糖素中GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）从小肠释放进入血浆的浓度，这些激素可引起胰岛素从胰腺β细胞中以葡萄糖依赖方式释放，但在数分钟内不会被DPP4灭活。GLP-1还可降低促胰岛素从胰腺α细胞中分泌，减少肝葡萄糖的产生。在T2DM患者中，GLP-1的浓度虽然降低但胰岛素对其仍保留反应作用。另，Saxagliptin是一种竞争性DPP4抑制剂，对T2DM患者，可减慢胰岛素的灭活，以葡萄糖依赖方式降低空腹和餐后的葡萄糖水平并增加胰岛素在血液中的浓度。

3 药效学[4]

对T2DM患者，服用本品可24 h抑制DPP4酶的活性。在口服含葡萄糖食品或餐后，这种DPP4抑制作用可使活性GLP-1和GIP在血液循环中的水平升高2～3倍，从而降低促胰岛素浓度，增加葡萄糖依赖性胰岛素从胰腺β细胞中的分泌。由此导致的胰岛素水平升高及促胰岛素水平降低可降低餐后葡萄糖的浓度及减少葡萄糖的游离。

在对心脏电生理方面的影响上，有研究[5]以莫西沙星为阳性对照，对40名健康受试者进行一项随机、双盲、安慰剂对照、4种方式交叉的试验。结果发现，Saxagliptin在每日剂量最高达40 mg（是人最高推荐剂量的8倍）下不会引起具有临床意义的QTc间期延长或心率加快。

4 药动学[4，6]

Saxagliptin及其活性代谢物5-羟基-Saxagliptin在健康受试者及T2DM患者体内的药动学特征相似。在2.5～400 mg剂量范围内，Saxagliptin及其活性代谢物的浓度-时间曲线下面积（AUC）和最大血药浓度（Cmax）值与剂量呈比例升高。健康受试者单剂量口服本品5 mg后，Saxagliptin及其活性代谢物的平均AUC值分别为78、214 ng·h·mL－1，相应的血浆Cmax值分别为24、47 ng·mL－1，二者的AUC和Cmax值平均变异系数均低于25%。

本品在上述剂量范围内，1日1次重复口服任一剂量后，Saxagliptin及其活性代谢物均未见明显蓄积作用；连续使用14 d以上，发现Saxagliptin及其活性代谢物的清除率无剂量或时间依赖性。

4.1 吸收

1日1次服用本品5 mg后，Saxagliptin及其活性代谢物平均达峰时间（tmax）分别为2、4 h；高脂饮食后，与空腹比较，Saxagliptin的tmax升高约20 min。餐时服用本品与空腹比较，AUC值约增加27%。本品可就餐时服用或单独服用。

4.2 分布

服用本品后，Saxagliptin及其活性代谢物在人血清中与蛋白的体外结合作用很小，可忽略不计。因此，在各种疾病状态下，如肾或肝功能损害时，血浆中蛋白水平的改变不会影响本品的分布。

4.3 代谢

本品口服后，主要由细胞色素P4503A4/5（CYP3A4/5）代谢，其主要的代谢物也是一种DPP4抑制剂，活性约为Saxagliptin的1/2。因此，强效CYP3A4/5抑制剂或诱导剂将改变Saxagliptin及其活性代谢物的药动学。

4.4 消除

本品口服后主要通过肾、肝途径消除，单次口服50 mg14C-Saxagliptin后，尿中检出Saxagliptin及其活性代谢物及总的放射量分别为总剂量的24%、36%、75%。Saxagliptin的平均肾清除率（230 mL·min－1）高于估计的平均肾小球过滤率（120 mL·min－1），提示部分活性代谢物经肾消除。在粪便中检测有约总标记量的22%的物质存在，提示部分剂量的本品经胆汁和/或从胃肠道以未吸收的形式消除。健康受试者单剂量口服本品5 mg后，Saxagliptin及其活性代谢物的平均血浆半衰期（t1/2）分别为2.5、3.1 h。

5 适应证及用法、用量

本品为DPP4抑制剂，作为饮食和运动的辅助手段，主要用于改善成人T2DM患者的血糖控制。本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的治疗，其与胰岛素的联合应用尚未见文献报道。

本品推荐剂量为1日1次，每次2.5或5 mg，餐时服用或单独服用均可。2.5 mg的日剂量推荐用于中、重度肾功能损害者或晚期肾病者（肾肌酐清除率CrCl≤50 mL·min－1）。因此，在使用本品前应对患者的肾功能进行检查，用药后再定期进行检查。对于同时服用强效CYP3A4/5抑制剂如酮康唑的患者，推荐日剂量为2.5 mg。

6 注意事项

本品与促胰岛素分泌药如磺酰脲合用时，应减少后者的用药剂量，以降低低血糖症的发生危险。

7 不良反应[3]

与安慰剂比较，本品发生率≥5%的不良反应有上呼吸道感染、尿道感染和头痛。本品+噻唑啉二酮类（TZD）与安慰剂+TZD比较，常见的不良反应有低血糖。此外，与安慰剂比较，本品常见的不良反应还有过敏性反应（如荨麻疹和面部水肿等）。

8 药物相互作用[3]

本品与强效CYP3A4/5抑制剂如酮康唑合用时可明显升高本品的血液浓度，故在此情况下使用时推荐剂量减少为2.5 mg，1日1次。

在对健康受试者进行的研究中，本品与二甲双胍、格列本脲、吡格列酮、地高辛、斯伐他汀、地尔硫或酮康唑合用，不会明显改变上述合用药物的药动学特征。除酮康唑外，上述药物及利福平、奥美拉唑、氢氧化铝、法莫替丁等与本品合用也不会改变本品的主要药动学特征。

9 临床研究[3，7～10]

已有多项研究对本品单独使用及与二甲双胍、格列本脲、TZD（吡格列酮和罗格列酮）合用进行了相关的临床试验，但与胰岛素的合用目前未见文献报道。

在一项有4148名T2DM患者参加的6项评价本品的安全性和血糖控制效果的双盲、对照试验[3]中，总共有3021名患者使用本品。其中，患者的平均年龄为54岁，71%为白种人，16%为亚洲人，4%为黑人，9%为其他人种。在另外的423名患者中，还有315名使用本品者，但是参加的是安慰剂对照、剂量变化的、为期6～12周的研究。

在这6项试验中，本品的使用剂量多数为1日1次，每次2.5、5 mg。其中有3项试验使用本品剂量为10 mg，1日1次，但结果发现10 mg剂量的疗效并不比5 mg更好。在所有试验剂量下，与对照组比较，本品均产生临床相关性，并在标准的口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，各检测指标血红蛋白A1c（简称A1c）、空腹血糖（FPG）、2 h餐后血糖（PPG）等均有显著改善，并在各亚组（从性别、年龄、种族等方面建立的组别）中均出现A1c值降低。与安慰剂组比较，本品使用后基础体质量或空腹血脂水平未见明显变化。

9.1 单独使用[7]

在一项为期24周的双盲、安慰剂对照研究中，总共766名经饮食和运动未能充分控制症状的T2DM患者（7%≤Alc≤10%）参加，以评价本品单独使用时的安全性和有效性。在第1个试验中，经过2周的单盲饮食、运动和安慰剂引导期后，401名患者随机分为本品2.5、5、10 mg组及安慰剂组，在试验中未达到设定的降糖目标者用二甲双胍进行补救治疗，对需要进行补救治疗的患者在补救治疗之前的最后一次评估中评价本品的有效性，在试验中不允许调整本品剂量。

结果，与安慰剂比较，使用本品2.5和5 mg者在A1c、FPG、PPG各指标方面均出现明显的改善。其中受试者A1c＜7%者比例2.5、5 mg组分别为35%（35/100）、38%（39/103），安慰剂组为24%（22/92）。因血糖未得到控制而停用本品或因没有达到预先设定的降糖标准而进行补救治疗者2.5 mg组为16%，5 mg组为20%，安慰剂组为26%。

在第2个试验中，为期24周的单一治疗试验评价了本品不同剂量时的疗效。在经过2周的单盲饮食、运动安慰剂引导期后糖尿病控制效果不好（7%≤A1c≤10%）的、且首次参加治疗的365名患者每日早上随机服用本品2.5、5 mg，或2.5 mg加至5 mg，或每日晚上5 mg，或安慰剂。在试验中，未达到预定降糖目标者在安慰剂或本品中加入二甲双胍进行补救治疗，每个治疗组的人数为71～74名。

结果，与安慰剂组比较，每日早上服用本品2.5、5 mg组或晚上服用本品5 mg组的患者在A1c上均出现明显改善。

9.2 联合使用

9.2.1 与二甲双胍联合使用[8]。在一项为期24周、随机、双盲、安慰剂对照试验中，共有743名T2DM患者参加，评价本品与二甲双胍合用对单用二甲双胍治疗后血糖控制不足（7%≤A1c≤10%）者的疗效和安全性。各受试者为满足试验要求，均在此试验之前使用稳定剂量的二甲双胍（1500～2550 mg）至少8周。

合格者在使用二甲双胍剂量达到每日2500 mg前进行为期2周的单盲、饮食和运动安慰剂引导，之后在已知确定的二甲双胍剂量下随机服用本品2.5、5、10 mg或安慰剂。在研究期间，未达到预期降糖目标者在试验同时加入吡格列酮进行补救治疗，试验中不允许调整本品和二甲双胍的剂量。

结果，本品2.5、5 mg组与二甲双胍合用后在A1c、FPG、PPG指标方面与安慰剂和二甲双胍合用组比较，前者发生明显的改善。其中，受试者A1c＜7%者2.5、5 mg组的比例分别为37%（69/186）、44%（81/186），安慰剂组为17%（29/175）。因血糖控制不足而停用药物或进行补救治疗的患者的比例2.5 mg组为15%，5 mg组为13%，安慰剂组为27%。

9.2.2 与TZD合用[3]。在一项为期24周、随机、双盲、安慰剂对照试验中，总共有565名T2DM患者参加，以评价本品与TZD合用于单用TZD后血糖控制不足（7%≤Alc≤10.5%）者的疗效和安全性。各受试者为满足试验要求，在此试验之前均使用稳定剂量的吡格列酮（30～45 mg，1日1次）或罗格列酮（1日1次4 mg，或隔日1次8 mg或分成4 mg 2次）至少12周。

合格者在正式试验前先进行为期2周的单盲、饮食和运动安慰剂引导，之后合格者在TZD使用剂量下随机服用本品2.5、5 mg或安慰剂。在研究期间，未达到预期降糖目标者在试验同时加入二甲双胍进行补救治疗，试验中不允许调整本品和TZD的剂量。研究者可根据实际情况将罗格列酮与吡格列酮互换。

结果，本品2.5、5 mg组与TZD合用后在A1c、FPG、PPG各指标方面与安慰剂和二甲双胍合用组比较，前者发生明显的改善。其中，受试者A1c＜7%者2.5、5 mg组的比例分别为42%（81/192）、42%（77/184），安慰剂组为26%（46/180）。因血糖控制不足而停用药物或进行补救治疗的患者的比例2.5 mg组为10%，5 mg组为6%，安慰剂组为10%。

9.2.3 与格列本脲合用[9]。在一项为期24周、随机、双盲、安慰剂对照试验中，总共768名T2DM患者参加，以评价本品与磺酰脲类（SU）合用对单用亚大剂量SU后血糖控制不足（7%≤Alc≤10%）者的疗效和安全性。各受试者为满足试验要求，均使用亚大剂量的SU至少2个月。在此研究中，比较了本品与固定的中剂量的SU合用以及与逐渐增加至高剂量的SU合用的情况。

合格者先进行为期4周的单盲、饮食和运动引导，并将格列本脲的剂量设定为每日7.5 mg。引导期后，7%≤Alc≤10%的合格者随机服用本品2.5、5 mg+格列本脲7.5 mg或安慰剂+格列本脲10 mg。安慰剂组可将格列本脲加至最大日剂量15 mg，但本品各剂量组的格列本脲剂量保持不变。在24周的研究期间，当研究者认为发生低血糖症时，任何组都可减少格列本脲的剂量。在研究的前4周内，安慰剂+格列本脲组中约有92%的患者将格列本脲的剂量加至15mg。在研究期间，未达到预期降糖目标者在试验同时加入二甲双胍进行补救治疗，但试验中不允许调整本品剂量。

结果，本品2.5、5 mg+格列本脲组在A1c、FPG和PPG各指标方面与安慰剂+格列本脲组比较，前者发生明显的改善。其中，受试者A1c＜7%者2.5、5 mg组的比例分别为22%（55/246）、23%（57/250），安慰剂组为9%（24/264）。因血糖控制不足而停用药物或进行补救治疗的患者的比例2.5 mg组为18%，5 mg组为17%，安慰剂组为30%。

9.2.4 与二甲双胍合用于初治患者[10]。在一项为期24周、随机、双盲、安慰剂对照试验中，总共1306名T2DM初治患者参加，以评价本品与二甲双胍合用对用饮食和运动治疗血糖控制不足（8%≤Alc≤12%）者的疗效和安全性。各受试者必须为初治患者。

合格者先进行为期1周的单盲、饮食和运动引导期，之后合格者分别进行4种方案的治疗：（1）本品5 mg+二甲双胍500 mg；（2）本品10 mg+二甲双胍500 mg；（3）本品10 mg+安慰剂；（4）二甲双胍500 mg+安慰剂。其中，本品使用方法为1日1次，在使用二甲双胍的3个组中，二甲双胍的剂量可以每日500 mg的增量每周增加1次，如果患者对此耐受，基于FPG可加至最大日剂量2000 mg。在研究期间未达到预期降糖目标者在试验的同时加入吡格列酮进行补救治疗。

结果，本品5 mg+二甲双胍组在A1c、FPG、PPG各指标方面与安慰剂+二甲双胍组比较，前者发生明显的改善。其中，受试者A1c＜7%者比例5 mg组为60%（185/307），安慰剂组为41%（129/314）。因血糖控制不足而停用药物或进行补救治疗的患者的比例2.5 mg组为15%，5 mg组为13%，安慰剂组为27%。

10 结语[11]

本品作为一种DPP4抑制剂，已有的各项研究证明其无论是单一治疗或与二甲双胍、格列本脲等合用，均能产生明显的降糖效果，且耐受性好，不易引起低血糖症。因此，在目前治疗T2DM的方法中，本品将因其在有效性、安全性及耐受性各方面的优点成为新的有效的治疗药物。

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