液相法合成11C-CH3I的影响因素

李 琳,孙 华,黄飞杰,李敏聪,张锦明

(1.昆明医学院第三附属医院,云南省肿瘤医院 PET/CT中心,云南昆明 650018;2.解放军总医院核医学科,北京 100853)

11C-碘代甲烷(11C-CH3I)是正电子药物甲基化过程中不可缺少的前体,可用于合成11C-胆碱 (11C-Choline)[1-2]、11C-雷氯必利 (11C-Raclopride)[3]、11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-碘-苯基)托 烷 (11C-β-CFT)[4]、11C- 蛋 氨 酸 (11C-ME T)[5]、11C-甲基哌啶螺环酮 (11C-NMSP)[6]等正电子药物。但其半衰期短(T1/2=20 min),合成条件苛刻,产率较低,因此研究高效快速合成11C-CH3I的方法尤为必要。本工作拟针对液相法合成11C-CH3I中存在的11C-CH3I合成效率较低等问题,利用 PET-CS-Ⅱ-IT-I11C-CH3I合成模块,对11C-CH3I合成条件进行优化探讨,以期为11C-正电子药物合成提供一条高效快速的途径。

1 主要实验材料

1.1 主要仪器

Sumitomo HM-10加速器:日本住友重机械工业株式会社;PET-CS-Ⅱ-IT-I11C-CH3I合成模块:北京派特生物技术有限公司;CRC-15R活度计、Radio-TLC(放射性薄层扫描仪):美国Bioscan公司;分析型 HPLC:Alltech公司产品,配有UV201型紫外检测器、RI200型示差检测器、606 泵、626 泵、Sep-Pak C18柱;内径 6 mm ×12 cm反应管:北京派特生物技术有限公司。

1.2 主要试剂

57%氢碘酸 (HI):美国 Acros公司;1.0 mol/L氢化锂铝/四氢呋喃溶液(LiAl H4/THF):分析纯,德国ABX公司;五氧化二磷:分析纯,国药集团化学试剂公司;氢氧化钠:分析纯,天津市化学试剂三厂;二甲基亚砜(DMSO):分析纯,天津化学试剂公司;无水乙醇:色谱纯,美国M ERCK公司。

2 实验方法

2.1 11 C-CH3 I的自动化合成[7]

Sumitomo HM-10加速器质子轰击氮氧混合气,利用14N(p,α)11C核反应靶内产生11CO2,能量10 MeV、束流30μA,轰击时间30 min。靶内生产的11CO2经释放进入合成箱,11CO2进入冷却不锈钢环(LOOP环),LOOP环浸泡在液氮中,11CO2变成干冰被捕获于LOOP环内,然后移走液氮,LOOP环升至室温,用40 mL/min的氮气将11CO2载入装有0.2 mL 1.0 mol/L Li-Al H4/THF的反应管中。保持40 mL/min氮气气流,加热反应管除去 THF生成复合盐,之后冷却反应管,加入一定量57%的 HI,复合盐水解生成11C-CH3OH,HI与之在同一反应管内立即反应生成11C-CH3I,加热反应管,11C-CH3I氮气载带经内装五氧化二磷及少量氢氧化钠的吸附柱,再通入装有2 mL DMSO的小瓶吸收即得。

2.2 11 C-CH3 I自动化合成条件的优化

2.2.1 加速器靶内释放11CO2速度和LOOP环释放11CO2时间

加速器靶内释放11CO2的速度直接影响11CO2的捕获,从而影响合成效率。实验中将11CO2废气管路接至活度计,由活度计示数计算加速器传输11CO2时产生的废气量。通过自动释放和手动控制释放两种方式,观察释放方式对LOOP环捕获11CO2的影响。

11CO2从LOOP环中有效释放至反应管是反应顺利进行的重要因素。将LOOP环释放管线的废气置于活度计内进行测量。以研究LOOP环释放11CO2的时间对进入反应管内放射性活度的影响。

2.2.2 化学试剂量及反应时间

为了确定在现有条件下化学试剂的最佳用量,改变 1.0 mol/L LiAl H4/THF和 57%HI用量;改变除 THF时间及反应管冷却时间,按照2.1的步骤合成11C-CH3I,计算合成效率。

2.3 11 C-CH3 I合成效率的计算

2.3.1 加速器释放11CO2的活度测定

将装有一定浓度NaOH吸收液的小瓶置于活度计内,直接释放加速器靶内的11CO2至小瓶。此时活度计的示数即为加速器释放的11CO2活度。保持加速器能量10 MeV、束流30μA,轰击时间30 min。重复测定5次,取平均值。

2.3.211C-CH3I活度测定

利用 DMSO 吸收11C-CH3I。11C-CH3I模块产品出口处接内装2 mL DMSO的小瓶,并置于活度计内,活度计读数即为11C-CH3I产品活度。

由以下公式计算合成效率:

2.4 11 C-CH3 I放化纯度分析

采用分析型 HPLC,以90%乙醇溶液为流动相,流速为1 mL/min,测定11C-CH3I的放化纯度。

3 结果与讨论

3.1 加速器靶内释放11 CO2速度和LOOP环释放11 CO2时间

3.1.1 加速器靶内释放11CO2速度对LOOP环捕获的影响

加速器在靶内直接生成气态的11CO2,从靶内传到合成模块上有两种方式。一是自动传输,即:靶内的高压气体先靠靶压将放射性传到合成模块上,再用高压氮气将剩余气体冲到合成模块上。二是手动释放,即:手动点击靶阀,使靶内气体依靠自身压力传到LOOP环上,始终控制废气量为 37～74 MBq,待靶内压力降到本底(0.1 MPa)以下,随即合成。本研究采用内径为0.159 cm钢管(LOOP环)捕获11CO2。两种方式各进行5次传靶实验。先采用自动传输。实验中发现,先传到模块LOOP环中的干冰被后面的高压氮气冲出 LOOP环进入废气,使LOOP环内放射性下降约40%,改用手动释放,将废气量控制在约55.5 MBq。结果显示,管线内残留的放射性仅占5%。由此可见通过手动释放,LOOP环捕获的11CO2提高了35%,有助于提高整体合成效率。

3.1.2 LOOP环释放11CO2时间

移走液氮,同时将模块内管线由捕获切换至释放。LOOP环被室温加热,同时使用氮气冲过LOOP环,11CO2释放进入反应管与试剂反应。观察释放时间对反应管内放射性活度的影响。释放到反应管中的11CO2总放射性活度的测定:将装有1.0 mol/L LiAl H4/THF的反应管置于活度计中,保持加速器能量 10 MeV、束流30μA,轰击时间30 min。待加速器传靶结束后,释放LOOP环中的11CO2至反应管。此时活度计的读数即为释放至反应管中的放射性活度。

实验表明,LOOP环释放11CO2时间控制在120～140 s为宜,因此释放时间分别设定为120、125、130、135和 140 s。每一释放时间重复5次实验,取平均值,结果列于表1。从表 1可知,11CO2的有效释放是反应顺利进行的重要因素。释放时间短,11CO2释放不完全,参加反应的11CO2量少,放射性活度较低;释放时间过长,由于11CO2衰变快,放射性损失过多。因此,在实验中,将11CO2释放时间控制为135 s为宜。

表1 11 CO2释放时间对反应管内放射性活度的影响

3.2 化学试剂量及反应时间

3.2.1 1.0 mol/L LiAl H4/THF用量和除THF时间

11CO2释放进入反应管与LiAl H4反应,Li-Al H4/THF试剂用量对合成效率的影响列于表2。合成条件:LOOP环释放11CO2时间135 s,57%HI用量0.3 mL,加热除 THF时间170 s,冷却反应管时间65 s。由表2可以看出。反应管内1.0 mol/L LiAl H4/THF用量与合成效率相关;当体积<0.1 mL时,通入的氮气将少量易挥发的 THF在通入11CO2时蒸发,在11CO2释放后期,废气中的放射性增加很大,表明此时THF已挥发。当体积>0.4 mL时,THF不能有效去除。因此,1.0 mol/L LiAl H4/THF用量以0.2 mL为宜。

表2 1.0 mol/L LiAl H4/THF用量对合成效率的影响

THF残留是影响亲核反应的重要因素之一,THF为碱性,其残留在影响盐水解的同时还影响 HI与甲醇的反应,使合成效率大大降低,甚至为零,所以应将 THF去除。在固定 THF用量的情况下,可以适当延长加热时间。实验中将除 THF的废气管路接至活度计,则除 THF时间与活度计所示废气量增减相关。将合成条件固定为:LOOP环释放11CO2时间135 s,57%HI用量0.3 mL,1.0 mol/L LiAl H4/THF用量0.2 mL,冷却反应管时间65 s,除 THF时间与放射性废气量的关系列于表3。分析表3可知,废气量增加过低或不增加,表明 THF仍有残留,反应无法顺利进行;废气量增加过快,则表明THF已除过,并且生成了更多的11C-甲醇,从而使放射性损失,合成效率降低。实验中固定1.0 mol/L LiAl H4/THF用量为0.2 mL,通过控制废气量改变合成模块除 THF的时间参数,当加热除 THF的时间为170 s时,废气量有适量增加,表明此时 THF刚好除尽。因此,将除THF时间控制为170 s为宜。

表3 除THF时间与放射性废气量的关系

3.2.2 57%HI用量

在反应体系中分别加入不同体积的57%HI,固定其他条件:LOOP环释放11CO2时间135 s,1.0 mol/L LiAl H4/THF用量0.2 mL,加热除 THF时间170 s,冷却反应管时间65 s。在此条件下的合成效率列于表4。HI有强氧化作用,能将反应中的11C-甲醇转化为11C-CH3I,因此其用量尤为重要,HI用量太少不利于反应进行,使合成效率降低,HI用量太多又会导致11C-CH3I难以蒸出,并且会对设备造成腐蚀。由表4可知,57%HI的用量以0.5 mL为宜,此时合成效率最高,为84.1%。

表4 不同57%HI用量对合成效率的影响

3.2.3 冷却反应管时间

通过改变合成模块冷却反应管的时间参数,固定其他合成条件为:LOOP环释放11CO2时间135 s,1.0 mol/L LiAl H4/THF用量0.2 mL,57%HI用量0.5 mL,加热除 THF时间170 s,合成11C-CH3I,测定合成效率,结果列于表5。表5结果表明,冷却反应管时间过短,反应管温度高,压力过大,57%HI很难顺利加入,甚至可能被夹管器卡死;冷却时间过长,57%HI参加反应延迟,生成的11C-甲醇逸出,导致参加反应的11C-甲醇减少,放射性损失,合成效率下降。因此,反应管的冷却时间应控制为75 s为宜,此时合成效率最高,达83.9%。

表5 不同冷却反应管时间对合成效率的影响

3.3 11 C-CH3 I的放化纯度

采用 HPLC对合成产品11C-CH3I进行分析,结果示于图 1。由图 1可知,11C-CH3I的TR=4.0 min。由 Alltech公司 All Chrom Plus软件计算得出,11C-CH3I的放化纯度>99%。

图1 11 C-CH3 I的 HPLC分析

4 结 论

利用优化后的条件,经过10批次实验,11CCH3I的合成效率为85%±2.3%,放化纯度大于99%。研究结果表明,优化后的工艺更适合现有条件下的合成,有效提高了11C-CH3I的合成效率,基本上满足了PET/CT中心11C正电子放射性药物的供应。

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