卡培他滨联合草酸铂加健脾散结中药治疗晚期复发食管癌的临床观察

陈春永 朱迪盈 林少峰

(广东省中医院内科,广东省广州市大德路 111号,510120)

食管癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一,50%以上的食管癌患者诊断时已属晚期,对于晚期食管癌的姑息治疗及辅助治疗,化疗具有重要地位,已逐步成为食管癌综合治疗的重要部分[1]。卡培他滨(capecitabine,Xeloda,希罗达)联合草酸铂(Oxaliplatin,LOHP,奥沙利铂)的抗肿瘤作用已经得到肯定,现广泛运用于晚期食管癌、胃癌、大肠癌的临床治疗中[2-3]。但在使用该方案的化疗过程中出现的毒副反应,如手足综合征、恶心、腹泻、呕吐、神经毒性等[2,4-5],严重影响治疗效果和患者的生活质量,已经引起了广泛的关注。近年来,我们采用卡培他滨联合草酸铂加中药的方案治疗晚期复发食管癌,具有良好的减毒增效的作用,临床效果显著。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选观察病例 76例,均为本院门诊患者,年龄在 20～70岁之间,中位年龄 55岁。对照组38例 ,男 23例,女 15例;中药组 38例,男 21例,女 17例。全组患者均为食管癌术后曾接受过 3～6个周期以上的 PF方案(顺铂与 5-FU联合)化疗,无效或缓解后再次进展。所有患者体能状态 karnofsky评分均在 70分以上,预计生存期大于 3个月以上;血常规、肝肾功能、心电图正常;既往抗肿瘤治疗结束在 4周以上。

1.2 治疗方法 卡培他滨联合草酸铂化疗方案:卡培他滨 1250mg/m2,分 2次餐后温开水送服,第 1～14天口服;草酸铂 130mg/m2,静脉滴注 2～3h,第 1天,忌食冷饮及躯体保暖 24h。每 3周为 1个周期。第 3个周期完成后评价疗效,并且详细观察记录不良反应。

对照组在化疗同时配合口服大剂量维生素 B6,每次 100mg,每日 3次。

中药组在化疗同时配合中药内服。处方:黄芪30g,党参 30g,淮山药 15g,茯苓 15g,白术 15g,法半夏15g,陈皮 5g,猫爪草 20g,熟地黄 15g,半枝莲 15g,穿破石 30g,煅牡蛎 30g,穿山甲 5g,甘草 5g。煎取200mL,早晚分服,每天 1剂。

2 评价标准和统计学方法

2.1 疗效及毒副反应的评价标准 疗效按照WHO1981年制定的标准进行评定,分为完全缓解(CR)、部分缓解 (PR)、稳定 (SD)和进展 (PD),有效率(RR)=CR+PR,有效者 4周后再次复查确认。毒副反应按 WHO抗癌药物急性与亚急性毒副反应及分度标准评价,分为 0～Ⅳ度。

2.2 统计学方法 数据分析采用 SPSS13.0统计软件包,分类资料用百分率进行描述,采用 χ2检验比较组间的差距,取 α=0.05为显著性检验水平,P＜0.05认为差异有显著性。

3 治疗结果

3.1 近期疗效 76例晚期复发食管癌患者均接受 3个周期的卡培他滨联合草酸铂治疗,均进行评价。对照组中获得 CR 1(2.6%)例,PR 16(42.1%)例,SD 13(34.2%)例,PD 8(21.1%)例。而中药组 CR达 2(5.3%)例,PR达 25(65.8%)例,SD达 9(23.6%)例,PD 2(5.3%)例。中药组的有效率(RR)71.1%(27例)显著性的高于对照组 44.7%(17例)(P＜0.05)。见表 1。

表1 第 3个周期化疗完成后近期疗效情况

3.2 毒副反应 毒副反应主要为骨髓抑制和胃肠道反应(见表 2)。对照组中恶心呕吐发生率为 60.4%,均为轻中度;中药组则降低为 26.4%。骨髓抑制主要为白细胞减少,Ⅰ ～Ⅱ度,Ⅲ度发生率分别为 55.3%、2.6%;中药组Ⅰ～Ⅱ度白细胞减少发生率下降到23.7%,未见Ⅲ度白细胞减少。神经毒性主要表现为手足麻木、对冷刺激敏感,均为Ⅰ ～Ⅱ度,中药组的发生率 18.4%也明显比对照组的 44.8%低。其他的不良反应中腹泻、贫血、血小板减少、肝功能损害的中药组发生率分别为 15.8%、10.5%、10.5%、7.9%也比对照组的 34.2%、31.6%、27.9%、16.3%低,而且中药组中均未见Ⅱ度发生率。此外,中药组中手足综合征(21%)、脱发(2.6%)的发生率也明显低于对照组的 42.1%、13.2%。这些数据表明中药组能够明显地降低不良反应的发生率。

表2 第3个周期化疗完成后毒副反应情况[n(%)]

4 讨论

卡培他滨是经合理设计的口服氟胞嘧啶氨基甲酸酯新药,口服给药后在肝脏被羟酸酯酶转化为 5'-DFCR,然后被肝脏和肿瘤组织的胞嘧啶脱氨酶转化成5'-DFUR,在肿瘤部位 5'-DFUR被肿瘤相关的血管生成因子胸苷磷酸化酶(TP)转化为活化的 5-FU,使肿瘤组织 DNA合成障碍,进而影响 RNA及蛋白质的合成[6]。草酸铂属于第 3代铂类抗癌药,由于侧链被二氨环己烷(DACH)基团取代,DACH-铂复合体较顺铂复合体抑制 DNA作用更强,与 DNA结合速率更快,更牢固,具有更强的细胞毒作用,且与顺铂无交叉耐药性,并与 5-FU有协同增效作用[7]。因此,卡培他滨联合草酸铂治疗晚期癌症在临床上已经取得显著的效果。

由卡培他滨和草酸铂引起的毒副反应的机理目前尚不明确,可能与这两种药物的药理特点有关。卡培他滨为口服化疗药物,其本身无细胞毒性,且具有靶向杀伤肿瘤细胞的作用,但是首先被胃、小肠黏膜以原形吸收,可能会对胃肠黏膜产生刺激,从而引起胃肠道反应,比如恶心呕吐,腹泻等。而且卡培他滨代谢为 5-FU后在体内经双氢嘧啶脱氢酶(DPD)分解,产生的代谢产物 α-氟 -β丙胺酸在末梢血管堆积从而引起手足综合征,临床上常用口服大剂量维生素 B6、西乐葆、维生素 E等来缓解此症状。草酸铂具有明显的细胞毒性作用,靶向性不强,且为静脉注射药物,因此易造成骨髓抑制和外周神经毒性[8],从而引起贫血、血小板减少、白细胞减少等不良反应。对于草酸铂引起的毒副反应的防治,目前临床上常用卡马西平等药物[9],但疗效均不确切。

食管癌属于中医“噎膈”范畴,《诸病源候论》记述:“噎膈者,饥欲得食,但噎塞迎逆于咽喉胸膈之间,食物难入,名曰噎”。本病发病与痰瘀交结、脾肾亏虚有关。晚期食管癌多属于气虚阳微者,治宜“健脾益气,温阳散结”。基于此,我们在运用卡培他滨联合草酸铂化疗的同时,重用黄芪、党参、淮山药、茯苓、白术、陈皮扶正补虚,益气健脾,法半夏燥湿化痰,半枝莲清热解毒,熟地黄补血滋阴,益精填髓,配合穿破石、猫爪草、穿山甲、煅牡蛎等达到软坚散结,活血通络效果。据多项现代实验及临床研究,健脾理气中药能提高机体免疫功能[10-11]。本组健脾理气中药以四君子汤为基础,可提高机体免疫功能,提高机体对化疗的耐受性;猫爪草、穿山甲、煅牡蛎有消散癥瘕,缩小肿块的功用[12],全方共奏健脾理气,化痰散结之功。

卡培他滨联合草酸铂加健脾散结中药治疗晚期复发食管癌的方案不仅疗效确切,而且在防治毒副反应方面也是颇有成效,值得更深入的基础和临床研究。

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