北京市药品注册研制现场核查情况调研（下）

2010-04-13

首都食品与医药 2010年16期

分析与建议

核查工作十分必要。两年来，北京市药品注册研制现场核查显示，申报资料真实性问题多项，还有不少规范性方面的问题。据统计，全市药品注册现场核查平均通过率为95.3%。其中，中药、天然药物通过率为91.1%，化学药品通过率为95.8%，生物制品通过率为97.4%。真实性问题往往是不能通过现场核查注册申请的主要原因，这说明研制现场核查工作对保证申报资料真实性，把好药品注册第一关起到了重要作用。

核查工作有待进一步深入。首先，核查要点有待细化和完善。《药品注册现场核查管理规定》所列核查要点对指导和规范全国的药品注册研制现场核查工作起到了积极作用。尽管核查中发现的绝大部分问题都在要点之内，但基于药物研究是一项十分复杂的工作，加之各个单位实验管理水平参差不齐，使核查中遇到的问题更为复杂。从发现核查要点范围以外的问题来看，占全部问题的35%，除部分属于技术性问题外，许多是与真实性相交织的问题（研究真实性、准确性和完整性相关问题）。在药理毒理研究方面，《规定》对原始数据能否溯源没有做出要求，在研制现场核查中仍需重视。随着核查经验的不断积累，应在及时汇总共性问题的基础上，对现行核查要点进一步完善和细化，以应对药品注册核查中出现的错综复杂的情况。此外，现行核查报告表也有待改进和完善，建议明确“核查结果（核查中发现的主要问题）”项的填写要求，以全面准确地反映核查中发现的各种问题。

其次，利用重复性试验进行技术甄别。随着核查工作的深入开展，前几年注册核查中常见的真实性问题，诸如图谱不全或秃头图谱、一图多用等现象越来越少见，造假手段愈来愈隐蔽，出现了一些技术性、规范性和真实性相交织的深层次问题。除了在工作中不断汲取专业技术知识，丰富现场核查经验外，还可采取试验验证等手段排查真实性问题。现场进行重复性试验不失为一个有效的甄别手段。如核查人员在对某化药3类新药原始记录核查中发现，部分溶出度和含量均匀度数据精密度过高，六粒胶囊的溶出度在极狭窄的范围内（82.6%～83.0%、88.7%～90.2%、90.1%～90.3%），含量均匀度A+1.8S仅为0.9，令人难以置信。现场考核时要求试验人员重复溶出度试验，以验证数据的真实性。审核人员要求其分别取溶出介质、样品直接溶解溶液和溶出液进样，结果溶出介质色谱图中出现了样品峰！申报单位最终承认是以样品溶液充当溶出介质，使用空白胶囊冒充样品进行溶出试验的。根据《药品注册管理办法》，药品监督管理部门可以要求申请人或者承担试验的药物研究机构按照其申报资料的项目、方法和数据进行重复试验。因此，对于一些明显不符合实际，但从原始记录中又找不到确凿的真实性问题的情况，可以针对疑点，要求试验人员现场重复试验以辨真伪。也可以采取第三方复核的办法，对那些可疑的内容或结果进行甄别。

再次，提高对原始记录的管理要求。核查中发现，一图多用、涂改、以假充真、以少充多等造假行为并未绝迹，还普遍存在以下问题：①原始性不足，尽管申报资料内容齐全、页面整洁，但大量文字内容与申报资料的重复，使人不足为信又难以否决；仪器无校准记录、使用记录。②研究轨迹不清，无论合成工艺还是制剂研究，各项工作只有结果，看不到探索过程，缺乏对试验信息的分析；处方筛选、方法选择等明显应付，如有的基础处方明显不合理，毫无筛选意义。③实验操作不规范，如溶解度、熔点等理化常数测定基本操作不规范，注射剂不溶性微粒检查溶剂用量超出容器容积；水分测定操作、记录不当等，难以保证试验结果的准确可靠。为此，建议有关部门对《药品研究实验记录暂行规定》规定进行修订完善，以进一步规范药物研究行为，确保各项研究结果的真实准确，也为原始记录的核查提供依据。同时，进一步明确临床试验现场核查要求。相对于药学研究和药理毒理研究，临床试验的情况更为复杂。一项临床试验往往在多个机构进行，病例数从十几至几十甚至上百，但囿于时间与人力资源，难以全面核查。目前，全国各地对临床试验的核查力度不尽相同，如有些省局只查组长单位；每个机构核查的病例数量也不同，对临床试验数据库的核查基本没有开展。从全市两年来核查情况看，临床试验方面存在的问题还是不少的，存在知情同意、方案执行、药物管理等环节违背GCP要求的，也不乏弄虚作假的。建议有关部门进一步明确对临床试验的核查要求，以便全国协调统一，促进药物临床试验的科学规范，确保试验结果的准确可靠。鉴于现阶段我国从事药物研究工作的机构鱼龙混杂，研究水平良莠不齐的现状，建议采取分类管理模式，根据机构的核查记录，分别采取免查、抽查和必查。集中力量对那些管理混乱或有不良记录的研究机构进行监督核查，每报必查且要严格核查，发现问题从严处理。最好建立药物研发市场准入机制，限制那些没有条件的机构从事药物研究工作，从根本上保证并提高药物研究工作的质量。

最后，加强省际委托核查工作的协调。由于药物研究涉及多学科，很多新药的研究在不同省份的多个机构完成，这就加大了现场核查工作的难度，由于各省药品注册核查力量有限，委托核查往往要等很长时间，有些省索性就拒绝配合，而受理申请的省局要赴外地核查，财力、人力和时间投入就要增加很多。两年来，中心接受的外省委托核查项目有80个，占总核查量的17%。其中，很多都是对临床试验的核查，一项试验要核查多个机构。建议国家食药监管局对此项工作予以协调，在药品研制现场核查方面建立良好的省际协调配合机制，统一核查要求，提高核查工作效率。

加大对造假行为的处罚力度。《药品注册管理办法》规定，药品注册过程中申请人自行提出撤回申请的，其审批程序自行终止。实际上，在现场核查被发现问题后，申请人马上提出撤回申请。“完善”原始资料后再行申报。如某中药变更药品规格的申请，于2008年10月首次申报，因核查中发现原始记录与申报资料存在不一致问题而撤审。于2009年4月再次提交补充申请，原始记录核查发现样品批号、试制日期与首次申报的原始记录一致，但上次核查中发现有不一致问题的内容和数据已被删除和修改，虽然最后认定其原始记录存在真实性问题，但如不从法规上加大对造假者的处罚力度，限制其短期内再次申报，就容易被钻空子。

实行药品注册研究科学动态监管。现在的研制现场核查是申报注册时对研究中形成的原始记录、原始数据、仪器设备和场所进行核查，属事后监管。由于目前研究单位的实验记录管理水平与状况不同，有的根本不具备原始性，核查时很难对其存在的真实性问题进行确认。为此，笔者建议实行新药研究项目备案制度，对药品研究的过程实施动态监管。省局可以在研究过程中对有关情况进行监督核查，不仅可以及时发现问题，而且可对存在问题及时进行纠正。这种动态核查还有利于给研究者一定的政策指导，提高双方的工作效率。

建立药品注册研究机构档案。建立药品注册研究机构档案，一方面可以了解各机构的人员、设备、研究范围等基本情况，另一方面可以方便积累机构研究质量与核查信息，为日常监督核查提供支持。此次调研核查员在对现场核查情况进行汇总的同时，还对北京市的制药企业、研发单位发放了调研问卷，拟通过调研建立研究机构基本情况数据库，包括全市所有开展药品研究工作的机构名称、注册地址、人员设备、研究方向、在研项目等，并将结合日常核查工作对相关信息及时更新，建立核查情况和诚信档案，对屡次出现真实性问题的研究单位和制药企业记入黑名单，每报必查，而且要严格核查；对管理严格、研究规范的单位，可以采取抽查的形式，提高核查工作效率和针对性。