盐酸罗哌卡因明胶微球的制备及质量评价

陆 璐，郭 丽

（1.中国人民解放军总医院药检室，北京 100853；2.中国人民解放军第61785部队门诊部，北京 100075）

罗哌卡因（ropivacaine，ROP）是一种适用于硬膜外腔阻滞和术后镇痛安全有效的局部麻醉药。为避免在镇痛期间内重复和持续给药给患者带来的不便，需要制备长效制剂。近年来，长效局部麻醉制剂的研制方向已转向各种形式的局部麻醉药微球的制备[1]。药物微球是一种新的给药系统，为近年来研究较多的药物控释和缓释剂型。笔者以明胶作为药物微球的载体，制备了盐酸罗哌卡因明胶微球并对其特性进行分析，以紫外分光光度（UV）法测定盐酸罗哌卡因含量，确定最佳制备工艺，报道如下。

1 仪器与材料

IKA搅拌器（IKA广州分公司）；KQ-50DB型超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；DC-2006型低温恒温槽（宁波新芝生物科技股份有限公司）；电子天平（北京塞多利斯仪器系统有限公司）；UV 2201型紫外分光光度计（日本岛津公司）。盐酸罗哌卡因（济南诚汇双达化工有限公司，批号为060923）；药用明胶（上海明胶厂）；蒸馏水（石家庄四药有限公司）；戊二醛（分析纯，美国）；脂肪山梨坦85（span 85）、异丙醇、丙酮、乙醚、液状石蜡均为分析纯（北京化学试剂公司）。

2 方法与结果

2.1 盐酸罗哌卡因明胶微球制备

采用乳化-交联法[2-3]制备微球。将明胶与盐酸罗哌卡因粉以一定比例溶于1mL蒸馏水中，混匀制成A液；B液由液状石蜡、脂肪山梨坦85制成，在60℃水浴中以300 r/min的搅拌速度将A液滴加于B液，乳化10min后改为冰浴，1h后滴加适量戊二醛，继续搅拌1h后加入适量异丙醇，搅拌10min后超滤。以丙酮和无水乙醚洗涤4次，真空干燥后，筛分称重，分装压盖，即得。

2.2 盐酸罗哌卡因含量测定（UV法）

最大吸收波长选择：精密称取盐酸罗哌卡因适量，以0.9％氯化钠溶液溶解，配制成200!g/mL的溶液，以0.9％氯化钠溶液为空白对照，按UV法[2005年版《中国药典（二部）》附录"A]在200～400 nm波长范围内扫描。结果表明，盐酸罗哌卡因在260 nm波长处有最大吸收（见图1）。

图1 紫外分光光谱图

标准曲线绘制：精确称取盐酸罗哌卡因40 mg，置100 mL量瓶中，加0.9％氯化钠溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。分别精密吸取上述溶液0.4，0.6，0.8，1.0，1.2，1.4 mL，置 10 mL量瓶中，加0.9％氯化钠溶液稀释至刻度，摇匀。在（260±2）nm波长处以紫外分光光度计测定吸光度，绘制标准吸收曲线，得线性回归方程 A=0.011C+ 0.004 3，r=0.999（n=6）。结果表明，盐酸罗哌卡因检测质量浓度在16～40!g/mL范围内与吸光度线性关系良好。

回收率试验：将标准曲线绘制项下的盐酸罗哌卡因溶液，以0.9％氯化钠溶液为空白，平行操作3次。结果见表1。

精密度试验：取回收率试验中质量浓度为20!g/mL的溶液，连续测定5 d，分别于不同时间点进行测定。结果日内平均回收率为（100.02±0.08）％，RSD=0.08％（n=5）；日间平均回收率为（100.04±0.4）％，RSD=0.4％（n=5）。

2.3 载药量、包封率及产率测定

精密称取40mg盐酸罗哌卡因明胶微球，加热，溶于1mol/L的NaOH中，冷却后定容为50mL，从中吸取5mL，加入1mol/L的盐酸溶液5mL中和，并加蒸馏水定容至50mL，以紫外分光光度计测定吸光度并以回归方程计算含量。载药量（DCP）=（微球中所含药量/微球的总质量）×100％；包封率（DEn）=（已包裹的药物总量/投入系统中的总药量）×100％；产率=（制成微球质量/投入所有成分的质量）×100％。

表1 回收率试验结果（n=3）

2.4 微球质量评定

通过微球的跨距（S1）、产率（S2）、包封产率（S3）、载药量（S4）等指标的求和值来衡量，包埋法和溶剂挥发法制备的微球求和值S=S2+S3+S4-S1。

2.5 微球制备工艺优选

结果见表2。

表2 不同投料比制备的样品特性比较±s，n=5）

表2 不同投料比制备的样品特性比较±s，n=5）

注：与投料比分别为1∶2和1∶1.5时比较，△P＜0.05，▲P＜0.01。

投料比1∶3 1∶2.5 1∶2 1∶1.5形态光滑圆整光滑圆整光滑圆整光滑圆整大小（!m）34.3±14.8 28.9±9.8 28.5±18.7 23.5±9.5产率（％）70.5±2.7 70.7±3.3 60.3±4.3 61.6±2.0包封率（％）73.5±1.7 74.8±0.9 65.8±2.8 65.3±1.4载药量（％）18.4±0.4 21.4±0.3 21.9±0.9 26.1±0.6求和值S 161.2±4.7△166.0±2.9▲146.2±6.2 152.0±2.3

3 讨论

乳化-交连法制备盐酸罗哌卡因明胶微球，工艺简便，载药量较高，具备载药微球的特性。UV法测定盐酸罗哌卡因含量具有简便、快捷、结果准确的优点。本试验自制的盐酸罗哌卡因明胶微球成球性好、载药量高，计算出的载药量为21.4％，药物包封产率为74.8％。通常求和值越大，其质量越好[4]。制备工艺优选中盐酸罗哌卡因与明胶最佳投料比为1∶2.5。

[1]周新腾，潘卫三，张汝华.局部麻醉药生物可降解缓释微球的研究进展[J].中国新药杂志，2001，10（9）：658-660.

[2]陶利军，孙永海，张 宏，等.亚甲蓝磁性明胶微球的制备及特性试验[J].中国药师，2006，9（1）：24-26.

[3]王 勇，孙永海，刘健行，等.阿霉素磁性明胶微球制备及镇痛作用的研究[J].军医进修学院学报，2006，27（6）：420-422.

[4]Gruttner C，Teller J.New types of silica-fortified magnetic nanoparticles as tools for molecular biology applications[J].Journal of Magnetism and Magnetic Materials，1999，194（1）：8-15.