视网膜假体微电极的研究进展

李天翱，曹征，隋晓红，蒋霞，任秋实，柴新禹上海交通大学生命科学技术学院生物医学工程系，上海，200240

视网膜假体微电极的研究进展

【作者】李天翱，曹征，隋晓红，蒋霞，任秋实，柴新禹上海交通大学生命科学技术学院生物医学工程系，上海，200240

【摘要】从视网膜上假体和视网膜下假体两个方面，介绍了视网膜假体微电极阵列的研究进展和面临的挑战，并且对今后的微电极

阵列的发展方向进行了展望。

【关键词】MEMS技术；视觉假体；视网膜假体；微电极阵列；神经电极

外层视网膜变性疾病是发达国家患病人数和致盲率最高的眼病，在发展中国家的发病人数也仅次于白内障而成为严重影响人们健康生活的疾病。最常见的此类疾病主要有视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa, RP）和老年性黄斑变性（Age-related Macular Degeneration, AMD）。RP是一类导致光感受器丧失的遗传缺陷的统称，发病率约为1/3500，患者多为青年；AMD则是严重的致盲疾病，全球每年约有50万人因AMD致盲，其中50岁以上人群的患病率较高。目前对这两种疾病传统药物治疗仅能减缓病程，若采用视网膜色素上皮细胞移植等方法也存在免疫排斥等问题，所以至今为止还没有有效的治疗方法。

研究发现，在这些疾病中，虽然将光信号转化为电信号的视网膜光感受细胞层退化了，但是位于其后的水平细胞、双极细胞和神经节细胞等在一定程度上还是功能完好的。如果旁路掉光感受细胞，利用植入的假体将外部视觉信号转化为电信号直接刺激内部的视网膜，使患者产生光幻视，便可以达到一定程度的视觉恢复。这就是采用视网膜视觉假体治疗该类眼疾的基本原理。

上世纪七十年代初，Machemer等人[1]发展了现代视网膜外科手术，使眼内植入视网膜电刺激装置获得了基本的手术条件支持。1977年，Dawson和Radtke[2]第一次应用这项技术在猫的眼内进行了视网膜上多电极阵列的植入实验。由于当时的技术水平限制，直至九十年代初期，假体植入的实验才得以继续。近年来，微机电系统（Micro Electromechanical System, MEMS）技术的迅猛发展，使视网膜假体研究中的许多关键的技术取得了突破性进展，包括电极制作成本的降低、生物相容性的提高和结构的微型化等。本文就将对基于MEMS工艺的视网膜假体微电极阵列的研究进展进行介绍。

1　视网膜视觉假体微电极阵列的研究进展

视网膜视觉假体根据植入的位置不同，又分为视网膜上视觉假体和视网膜下视觉假体。其中，前者是将刺激电极植入到神经节细胞与玻璃体腔之间，而后者是将刺激电极植入到视网膜外层和视网膜色素细胞层之间，见图1所示。

1.1视网膜上视觉假体

1.1.1人体长期临床实验

早期的动物实验证明，视网膜上电极刺激可以产生神经反应，于是使用手持式电极的即时实验开始在人体内进行。结果表明，被试者通过视网膜电刺激能够感知到光幻视，还能够探测运动物体、辨别形状，获得粗略的形态视觉[3]。国际上许多科研机构都加入到视网膜上假体的研究行列，目前，已经开展人体临床实验的主要有美国南加州大学的Humayun小组[3-5]、德国波恩大学的Eckmiller小组[6-8]和德国亚琛大学的EPI-RET小组[9-10]。

2005CB724303）；国家自然科学基金（60671059, 60871091,

30700217）；国家高技术研究发展计划（863 项目：

2009AA04Z326）

图1　视网膜上和视网膜下假体植入位置的示意图Fig.1　Implant position of microelectrode array: epi-retinal and sub-retinal prosthesis

第一个在人体内进行长期实验的是Humayun小组[3]，该实验由美国FDA批准，始于2002年2月。植入的刺激阵列由16个圆形的铂（Pt）电极以4×4的形式组成，每个电极的直径为520 μm，电极间隙为200 μm；阵列通过一个固定钉插入巩膜附着于视网膜上。接受电极植入的6名RP患者不仅能够辨别物体的运动方向，而且可以区别不同位置的电极产生的光幻视[11]。该小组的ArgusTMⅡ代假体电极数上升为60个，于2007年初进入为期3年的第一阶段长期人体实验，已从最初的18名患者的实验中得到了良好的反馈结果，包括完成简单的视觉任务。现正在继续招募新的被试者[12]。

Eckmiller小组的长期临床实验于2003年开始，被试为20名RP患者。假体Intelligent Retinal Implant SystemTM植入眼球内的部分为49个铂电极阵列，衬底为聚酰亚胺（polyimide, PI）。其中的19名被试者在电极激活后获得了视觉感知，植入的假体没有引起并发症等副作用[8]。在EPI-RET研究小组的临床实验中，6名被试均为失明多年的RP患者，假体植入持续4周，结果表明所有被试者都能在电刺激后感知到单个点和弧线的光幻视，并且所需的电流阈值在一个非常低的范围内，为长期植入性带来了希望[9]。

1.1.2衬底材料的发展

基于MEMS工艺的视网膜上假体柔性微电极采用聚合物作为基底材料，可以与生物组织紧密贴附，可减小对生物组织的损伤，并确保微电极在体内稳定工作。其中，聚酰亚胺以其良好的生物相容性、耐腐蚀性和较低的加工成本，广泛应用于视网膜电极阵列的柔性衬底[13-16]。但是，即使是非常薄的聚酰亚胺，如果植入操作不当，其相对的硬度也会损伤视网膜。为此，Humayun小组通过在狗的视网膜上植入非激活的微电极阵列来研究聚二甲基硅氧烷（PDMS）作为封装和衬底材料的可行性[17]。该阵列包含8个金（Au）电极，每个电极的直径为300-350 μm，另有一个直径为400 μm的固定钉孔。术后6个月，对植入位点的组织病理学评估表明，除了直接接触视网膜的局部部位有一些变薄，视网膜整体上分层保持完好。实验证明了PDMS衬底可以支持高密度视网膜电极阵列，物理性质稳定，与内部视网膜表面有很好的贴合度。

加州理工大学微细加工实验室和南加州理工大学杜汉尼眼科研究所合作研究，研制了一种基于二氯对二甲苯二聚体（parylene C）绝缘衬底的弹性微电极阵列[18]。电极材料为钛/铂（Ti/Pt），直径125 μm，以16×16排列，导线间隔达12 μm。相对于PDMS、聚酰亚胺、硅等材料，聚对二甲苯的优势表现为：无气孔的保形性，相较比聚酰亚胺更低的渗水性，具有美国药典（USP）VI级和眼球内的生物相容性，透明性以及合适的弹性和物理强度（杨氏模量4 GPa）。

随着视觉假体研究的进一步进展，要求刺激电极的通道数量越来越多，除了减小电极的面积和间距，还能通过双金属层（dual-metal-layer）工艺来实现。加州理工学院、南加州大学和加州大学[19]合作，研制了一种新型的高密度电极阵列，在大约5 mm×5 mm的区域内利用双层加工的方法容纳了1024个直径75 μm的铂电极。衬底采用一种聚对二甲苯的变体——Parylene HT，该材料能够进行热成型加工，形成近似于被试眼球的曲率。光学相干层析（OCT）显示，植入动物体内的电极与神经节细胞层贴合紧密（间隙小于50 μm）。

1.1.3刺激电极材料的发展

电极的材料、大小和与组织接触界面的大小对刺激阻抗都有很大的影响[20]，具有低阻抗、高电荷密度的耐腐蚀的金属铂、金和铱（Ir）是目前应用得比较广泛的电极材料。随着MEMS工艺的发展，电极表面的修饰和加工有效地改善了刺激电流的传输效率，也提高了电极在眼球组织内的稳定性。德国亚琛大学的W. Mokwa等人[10]在视网膜上第三代假体（EPI-RET-3）的临床实验中制作了凸起的金电极，直径为100 μm，凸起高度25 μm，电极外层电镀氧化铱（IrOx）薄膜，使得最高电荷输入量增大到95 mC/cm2。电镀后的粗糙表面扩大了有效面积，从而增大了电荷输入量。

国内，上海交通大学生物医学工程系和中国科学院微系统所合作，制成了一种具有圆滑外形的三维丘形柔性神经刺激微电极阵列，以改善电极位点与靶细胞的接触并优化刺激效果[21]。该电极阵列以光敏性聚酰亚胺作为衬底，利用各向同性电镀工艺制作丘形电极位点，直径为150 μm，凸起高度50 μm。相对同面积的平面电极，丘形电极位点的阻抗在1kHz的电刺激下降低了4倍；相对于有棱角塔形电极，丘形电极具有更均匀的表面电流密度分布，能够保证电极长期工作的安全性。

在视网膜电极的逐步微型化的同时，研究者面临电极的界面阻抗和电荷密度的需求之间的两难。Kevin J. Otto等人[22]研究了聚二乙烯二羟噻吩（PEDOT）作为硅基铱电极的神经接触面材料的性能。该电极阵列由4个15 μm厚的硅柄（shank）相距125 μm组成，每个柄上有4个铱电极位点，位点的直径达到15 μm和23 μm，其面积大约为177 μm2和413 μm2。与氧化铱涂层电极测试的结果相比，PEDOT涂层不仅具有更低的阻抗、更高的电荷注入限度，而且在较高电流密度的重复脉冲刺激下也能保持其电化学稳定性。同时，PEDOT可以聚合在活的神经组织内部或周围，形成混合的聚合活细胞电极（hybrid polymer-live cell electrode）[23]，表现出良好的生物相容性。因此，该材料的研究非常具有前景，但还需要进一步长期动物实验来评测其在视觉假体内的可应用性。

1.1.4面临的挑战

从前面提到的各种临床实验来看，视网膜上视觉假体已经能够使盲人被试者恢复一部分视觉功能，包括运动探测和识别简单的物体。为了取得更进一步的发展，帮助盲人获得面部识别和简单阅读的视觉功能，研究表明至少需要1000个电极才能满足要求[24]。Weiland等人[25]提出在黄斑区（中心视野20o以内），100 μm是比较合适的电极直径值[26]。为了突破视野的局限，Humayun小组[27]提出了一个创新的宽视野（wild-field）视网膜上假体，结构不仅能够贴合视网膜曲率，还能扩张视野范围达到34o，将会有效改善视运动的完成质量。在视网膜上有限的区域内，布局高密度的刺激电极是视网膜上假体面临的挑战之一。

同时，电极材料的生物相容性和组织内的耐久性也是电极设计需要考虑的一项重要指标。前文所提到的电极材料如铂、金、铱、氧化铱、氮化钛和导电聚合物等都有各自的优缺点。比如，铂的耐久性更好，铂铱合金具有良好的抗腐蚀能力和高电荷传输能力[28]，氮化钛虽然比氧化铱和铂具有更高的安全刺激限度，但其视网膜细胞培养实验结果反映细胞存活率较低[12]。发展新型的电极材料和电镀聚合材料，降低所需的刺激能量，减小对生物组织的损伤，并延长在生物体内使用的寿命，也是现阶段的研究热点之一。

1.2视网膜下视觉假体

1.2.1人体和动物临床实验

早在上世纪90年代初，美国的Chow氏兄弟就提出了视网膜下假体的概念：通过在双极细胞层和视网膜色素上皮细胞之间植入微型光电二极管阵列（microphotodiode array, MPDA），替代原先的光感受细胞将入射光转化为电信号，然后由尚存的双极细胞和水平细胞来进行信号传递，以达到视觉重建的目的。根据该原理，视网膜下假体能够像太阳能电池一样无需任何形式的电源输入维持功能[29]。他们研制的人工硅视网膜（Artificial Silicon Retina, ASR）直径2 mm，包含了5000个微型光电二极管，仅通过射入人眼的光来供能[30]。6名RP患者接收了眼内植入，随访持续了6到18个月，所有患者的视觉都有一定程度的改善。然而，Chow表示这一结果并不能简单的归因于假体的电刺激效应，可能的解释是ASR对视网膜带来的间接神经营养效应改善了视觉，而且光电二极管转换的微弱电流也不能达到神经节细胞电位发放的阈值[31]。

德国的Zrenner小组研制的假体MPDA由7600个微电极以棋盘形式组成，直径3 mm，厚度50 μm，材料为生物相容的硅和氧化硅，设计使其绝缘并且透光[32]。通过将假体植入兔子、猫和猪的视网膜下，Zrenner小组证明在视网膜变性的情况下，视网膜下电刺激可以激发视网膜节细胞的动作电位。

1.2.2衬底材料的研究

在视网膜下假体植入材料的生物相容性研究方面，由Rizzo领导的哈佛医学院和MIT医疗研究所的联合小组[33]通过猪的动物实验，对不同材料做了一个比较全面的评估，选取的6种材料分别为：聚酰亚胺、聚对二甲苯、非晶氧化铝（Amorphous aluminum oxide，AAO）、非晶碳（Amorphous carbon，AC）、聚乙烯基氢吡咯酮（Poly vinyl pyrolidone，PVP）和聚乙二醇（Poly ethylene glycol，PEG）。实验结果显示，假体在植入猪视网膜下三个月后，PEG、聚对二甲苯和PVP对正常组织的改变最小，不过，所有的材料都对视网膜组织有一定的影响，还需要长期实验来确定各自的生物相容性。

1.2.3刺激电极的研究

斯坦福大学的Palanker小组[34]针对电极和对应的视网膜细胞之间的贴合度问题，研究了不同3维几何形态对假体贴合视网膜的效果。假体的衬底材料为SU-8胶，适用于塑造具有垂直侧壁和高深宽比的3维结构，它还具有良好的力学性能、抗化学腐蚀性和热稳定性。该研究对三种几何形态——平坦（flat）、柱状（pillars）和腔体（chambers）的体外胶质细胞培养进行了比较（图2）。实验证明了3维设计的假体能够利用视网膜的生物适应性，使视神经细胞迁移接近电极，从而增强了电极和靶细胞之间的贴合度。在之前的工作中，Palanker小组已经发现了充满孔隙的假体在植入72h后，视网膜细胞体迁移进入了孔隙内的现象[35]。然而，腔体内视网膜细胞被分隔的情况可能会影响其长期的存活，相对而言柱状结构对内部视网膜结构的影响较小，更适合用作今后的长期实验[34]。

图2　假体的3维结构扫描电镜图。Fig.2 SEM of three-dimensional implant structures. A. 柱状阵列的3个密度等级；B. 放大图，每个柱体直径10 μm，高65 μm。所有的比例尺均为100 μm；C. 腔体结构的两个加工层次；D. 放大图，清晰看到腔体中间的孔穴[34]

1.2.4面临的挑战

视网膜下假体相比视网膜上假体有着一定的优势：微型光电二极管代替了受损的光感受细胞，直接利用了视网膜本身的图像处理机制，而视网膜上假体则需要进行复杂的图像编码；再者，视网膜下假体的位置与仍具有活性的视网膜神经细胞十分贴近，从而可以降低刺激电流[30]。

然而视网膜下假体也存在许多亟待解决的问题。入射自然光的能量不足以诱发视网膜的动作电位。对此，Zrenner小组曾通过猪的动物实验提出通过红外辐射源或高频线圈来解决供能的方案[36]。然而，他们在研究体外供能对兔子视网膜下产生的热效应时，发现含有1500个电极的视网膜下假体需要3 mW的电能，考虑到供能效率，一般需要15mW的红外能量，这将导致视网膜温度从36oC升到39.8oC[37]，可能会烧伤组织，因此需要寻求更有效和安全的供能方式。再者，由于RP和AMD都是进行性的疾病，残存的双极细胞和神经节细胞可能会随着病程而产生生理功能的变化，视网膜下假体的优势也会随之瓦解。此外，对于不同程度的患者，刺激阈值的大小也会不同，希望在下一阶段的研究中能够攻克MPDA无法调节刺激幅度的难题。

2　总结与展望

总体上，基于MEMS工艺的视网膜假体微电极采用的衬底材料可以分为硅树脂（例如PDMS），环氧基树脂和各种聚合物（包括聚酰亚胺、聚对二甲苯、聚氨酯等）三类。其中，聚对二甲苯具有良好的保形性，作为保护性涂层材料在生物医学领域应用广泛，其变体parylene C具有很低的化学渗透性，在眼球内的生物相容性良好，是优良的衬底材料。而聚酰亚胺用于微电极加工的成本更低、周期更短，是现阶段视觉假体临床实验中应用最广泛的衬底材料。

视网膜假体的刺激电极主要分为两类：平面电极和3维或柱状电极。材料主要为稀有金属（铂、金、铱等）、金属复合物（TiN，IrOx等）、合金和导电聚合物等。理想的电极材料在承受较高电荷密度的同时，还要避免发生不可逆的电化学反应，包括金属的腐蚀和溶解、气体逸出和产生有毒化学物质。研究表明，铂、铱和铂铱合金相对其他材料具有更高的电容，因而常被用于制作长期植入的神经刺激电极。为了突破电荷注入量的限制，可以在电极表面电镀氧化铱薄膜，以此增大电化学表面积，但是频繁的电脉冲会导致氧化铱薄膜电荷密度水平的不稳定。另一类氮化钛涂层在较大的电压差情况下会受到破坏，甚至丧失电荷注入的性能[12]。因此，希望研发更多诸如PEDOT的新型电极材料和导电聚合材料，使电极与组织接触面的电化学性能和表面结构能达到更理想的眼内植入和刺激的要求。

由于眼内视网膜的组织环境、视觉假体分辨率的要求以及刺激条件的参数控制等因素，视网膜薄膜电极的设计需要参考各方面的因素来进行适当的折衷、优化和改进。比如，在刺激阵列覆盖面积一定的情况下，如果增加刺激电极的数量，那么单个电极面积就会减小，从而导致阻抗的增加，因此不得不增大输出电流作为补偿，这样刺激芯片的功耗也会随之上升。另一方面，患者的病情是不断变化的，除了要求植入体具备长期的稳定性和生物相容性之外，还应当考虑到对刺激阈值的调节、电极阵列有效固定等重要问题。因为植入阵列如果与视网膜组织的贴合度不理想的话，会增加刺激阈值，甚至失效；而不同的个体和不同的病程也要求调节合适的刺激阈值，达到理想的刺激效果。由于部分生物放大的功能，相对视网膜上假体，视网膜下假体的刺激阈值要低一些，贴合度也相对好一些。

通过微传感器技术、材料科学和电子工程多方学科的交叉合作，视觉修复的研究在近几十年里取得了各方面的突破性进展，从最初植入16个刺激电极阵列发展到49个、60个，希望不久的将来能实现满足阅读和人脸识别最低要求的1000个电极的植入，为视网膜变性疾病致盲的患者带来福祉。尽管视网膜信息处理的机制还没有完全破解，微型电路设计、电极封装等工艺还有待完善，但是我们相信视网膜假体的研究在各相关领域研究者的不断努力和合作下，一定能够达到帮助盲人恢复视觉的目标。

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【中图分类号】TH786

【文献标识码】A

doi:10.3969/j.isnn.1671-7104.2100.05.011

收稿日期：2010-04-15

基金项目：国家重点基础研究发展计划（973项目：2005CB724302,

通讯作者柴新禹E-mail: xychai@sjtu.edu.cn

文章编号：1671-7104(2010)05-0355-05

The Research Progress on Microelectrode Array (MEA) of Retinal Prosthesis

【Writers】Li Tianao, Cao Zheng, Sui Xiaohong, Jiang Xia, Ren Qiushi＊, Chai Xinyu＊
Department of Biomedical Engineering, School of Life Science & Technology, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, 200240, China

【Abstract】This review paper presents the current research progress, challenges and future development on microelectrode array of retinal prosthesis, including epi-retinal and sub-retinal implants.

【Key words】MEMS Technology, Visual Prosthesis, Retinal Prosthesis, Microelectrode Array, Neural Electrode