泽菲应用于肿瘤治疗的最新进展

任必勇综述,张 军,刘学芬审校

(重庆三峡中心医院肿瘤一科,万州404000)

泽菲,药物名称为:盐酸吉西他滨,结构与阿糖胞苷类似。泽菲即是国产化的健择。是细胞周期特异性抗肿瘤药物,主要作用于细胞周期S期,在一定的条件下也阻断细胞周期G1期向S期过渡的进程。泽菲被认为是细胞前体药物,被细胞摄入后,在细胞内产生活性代谢产物——吉西他滨二磷酸盐和吉西他滨三磷酸盐,从而发挥作用。吉西他滨二磷酸盐可抑制核苷酸还原酶(核苷酸还原酶是正常DNA合成中脱氧核苷二磷酸盐形成的主要的必须酶),导致DNA合成和修复所需的脱氧核苷酸量减少;而吉西他滨三磷酸盐则与内源性的脱氧胞苷三磷酸盐竞争结合嵌入DNA双链形成掩蔽链,引起DNA双链错误识别,DNA双链合成终止,双链断裂,最终导致细胞死亡。另外,泽菲比阿糖胞苷具有更高的膜渗透性,对脱氧胞苷激活酶有更大的亲和力,在细胞内滞留时间长,加强了对DNA的抑制。它还通过“自身增强”作用,使吉西他滨三磷酸盐间接降低对脱氧胞苷激活酶的抑制,从而加强盐酸吉西他滨向吉西他滨二磷酸盐及吉西他滨三磷酸盐的转化[1]。

1 泽菲应用于肿瘤治疗的最新进展

1.1 泽菲应用于非小细胞肺癌的临床研究 肺癌是最常见的恶性肿瘤,临床上将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类,其中非小细胞肺癌占70%～80%。非小细胞肺癌分为鳞癌、腺癌和大细胞癌,常常发病隐匿,一经发现多为Ⅲb～Ⅳ期,超过75%的患者确诊时已失去手术机会,患者预后极差,中位生存期16～17周,1年生存率10%～15%。严重威胁着肺癌患者的健康和生命安全。对于晚期患者,化疗常为首选治疗方法。新药泽菲与传统化疗药物相比,疗效好,毒性低,为晚期非小细胞肺癌的首选治疗药物之一[2-3]。其中,泽菲与顺铂联合治疗的方案目前已成为标准方案,本文还考察了泽菲其他治疗方案。

1.1.1 泽菲与顺铂联合治疗 泽菲联合化疗的疗效明显优于单药,其中以顺铂联合化疗方案最为常见。目前,已有多个随机对照研究证明泽菲与顺铂联合治疗的疗效优于泽菲或顺铂单药治疗,有效率为35%～53%,中位生存期 8～13个月[4-7],有效率明显提高,而不良反应较小。另外,从药物经济学的角度考虑也更适合于患者。陈彦清[8]运用药物经济学成本-效果分析方法,将依托泊苷联合顺铂、酒石酸长春瑞滨联合顺铂、泽菲联合顺铂3组化疗方案进行分析和评价,认为泽菲联合顺铂是3种方案中较为合理、经济的方案。泽菲与顺铂联合方案为非小细胞肺癌治疗的一线方案。二者协同作用的机制可能为泽菲与DNA的结合需要顺铂的协同作用,而泽菲为胞苷类似物,可以增加顺铂与DNA嵌合的稳定性,并抑制DNA的修复。

另外,有研究表明,泽菲和顺铂联合用药对鳞癌和腺癌的有效率相似(分别为46.15%和47.06%),高于腺鳞癌的有效率(22.22%),与相关文献报道相符[9],因此,在对非小细胞肺癌进行化疗时,应重视肺癌的病理类型。当病理类型为鳞癌或腺癌时,建议应用泽菲和顺铂进行联合治疗;当病理类型为腺鳞癌时,建议加用其他类型的化疗药物或更换化疗方案[10-11]。

泽菲的不良反应主要为血液学毒性。与顺铂联合,无论是血液毒性,还是消化道不良反应,均高于单药组。如张玲[12]发现泽菲单药治疗,血红蛋白、白细胞、中性粒细胞和血小板下降的中重度发生率为6.98%～14.65%;与顺铂联用,上述指标的中重度发生率9.76%～34.15%。单药治疗,消化道中重度不良反应发生率为2.33%～4.65%;与顺铂联用,上述不良反应的中重度发生率7.32%～17.04%不等。但是这些毒副作用可以耐受,不影响化疗进程,但在治疗过程中应注意定期检查血象。

1.1.2 泽菲、顺铂与艾迪注射液联合治疗 艾迪注射液由人参、斑蝥、黄芪、刺五加 4味中药提取制成,是一种新型、广谱、多靶点的抗肿瘤药物。艾迪注射液中各种成分共同作用,通过以下途径起到抗癌作用:抑制肿瘤血管新生,抑制、杀灭肿瘤细胞,促进肿瘤细胞凋亡,多药耐药逆转,骨髓保护和提高机体免疫力。张玲[12]采用艾迪注射液联合泽菲和顺铂治疗晚期非小细胞肺癌,认为艾迪注射液配合化疗有协同抗肿瘤效应,可以减轻化疗的毒副作用,增强化疗耐受性,提高化疗患者的生存质量,是治疗晚期非小细胞肺癌的有效方法之一。

1.1.3 泽菲与卡铂联合治疗 老年肺癌患者因年龄偏大、基础病多、化疗的毒副反应重等,化疗方法的应用常常受到限制。但是状况较好的老年患者可以从化疗中受益[13]。周生余等观察了泽菲联合卡铂治疗老年晚期非小细胞肺癌的近期疗效,有效率为46.5%,与国外研究结果一致[14],中位生存期11个月。他们指出,顺铂对胃肠的不良反应大,可能出现恶心、呕吐,尤其对于老年患者;而同是铂类抗癌药的卡铂的胃肠反应减轻。另外,泽菲联合卡铂可避免蒽环类抗癌药物可能引起的心脏毒性,更加适合老年患者及有心脏疾患者。所以,对于治疗老年患者可使用泽菲联合卡铂的治疗方案。但是二者的协同作用机制尚不清楚。另外,泽菲联合卡铂治疗的主要毒副作用是骨髓抑制,但是粒细胞集落刺激因子对其有积极有效的防治作用,化疗过程中应注意观察血常规变化,及时采取措施。

1.1.4 泽菲联合盖诺 盖诺属于长春碱类,是细胞周期特异性药物,作用于有丝分裂期。其单药治疗非小细胞肺癌的有效率为30%～33%。泽菲与盖诺作用机制不同,作用位点不同,相互协同,有效率为20%～40%,毒副作用轻微[15-16]。顺铂毒副作用较大,对患者年龄、身体状况要求较高,所需的水化增加了体循环的负担,加剧患者心理压力,这些使其应用受到限制。而泽菲与盖诺联合的方案疗效较好,耐受性良好,适用于体质略差、老年人、胃肠反应明显、心肺功能不良、无法承受水化、肾功能指标位于阈值上限等无法耐受顺铂的晚期非小细胞肺癌患者。

1.1.5 泽菲联合消癌平 消癌平注射液是由乌骨藤等提取的灭菌水溶液,是纯中药抗癌药物,能够调节机体免疫,杀灭肿瘤细胞,显著抑制肿瘤,延长患者生存期。李静和张华[17]研究发现,泽菲联合消癌平治疗晚期非小细胞肺癌,能显著改善生活质量,疗效较好。但是消癌平单用或联合泽菲的作用机制尚不明确。

1.1.6 泽菲联合多帕菲 多帕菲属紫杉醇类抗肿瘤药,是细胞周期特异性药物,其作用机制:与游离的微管蛋白结合,促进微管蛋白装配成微管并抑制其解聚,导致微管束的产生和固定失去正常功能,从而抑制细胞有丝分裂。它与泽菲同为细胞周期特异性药物,但二者在细胞分裂周期的作用位点不同,二者联用有一定的疗效,毒副反应可以耐受,值得进一步研究和应用。

1.1.7 低剂量泽菲单用 90年代,健择已证实为非小细胞肺癌的有效药物。国内泽菲疗效的研究中,单药治疗非小细胞肺癌有效率达20%～24%[18]。张春梅[19]考虑到老年患者的特殊性,采用每次 600 mg/m2的剂量,连续3周给药,其疗效与国际推荐剂量每周1 000 mg/m2相近,但是不良反应明显减少。另外张春梅还提示,虽然这种治疗方案耐受性相对较好,但是对老年患者仍然有些顾虑,在治疗过程中应注意毒副作用的发生。

1.2 泽菲应用于胰腺癌的临床研究 近年来,胰腺癌的发病和死亡率在全世界呈上升趋势。其转移发生早,预后差,恶性程度极高,约80%的患者诊断时已属晚期,丧失手术条件,诊断后能存活1年以上的患者不到10%,晚期患者平均生存时间仅4～6个月。晚期胰腺癌是预后极差的消化道恶性肿瘤,其治疗通常为最佳支持治疗和化疗,化疗可以明显改善晚期胰腺癌患者的生存质量,美国NCCN临床指南和ESMO临床指南均把吉西他滨作为转移性胰腺癌的一线化疗药物。国外研究表明,新一代的抗代谢药物泽菲是在许多方面优于传统方案,即氟尿嘧啶方案,而成为晚期胰腺癌的一线标准治疗药物[20-21],国内近期报道泽菲在治疗胰腺癌中收到了较好的临床疗效,泽菲单药方案已成为治疗胰腺癌的标准方案。泽菲联合治疗是否优于单药治疗,仍存在争议。另外,认为泽菲联合恩度二线治疗晚期胰腺癌的近期疗效较好,毒副反应轻,耐受性良好,值得进一步研究。

光动力治疗是一种新型的抗肿瘤方法,此方法具有创伤小、毒性低、肿瘤靶向性好、精确性高和广谱抗肿瘤等优点,并可与化学治疗、放射治疗和热疗等方法联用。贾林和刘艳虹[22]采用吉西他滨(50 mg/kg)联合光动力治疗,证实吉西他滨能明显增强光动力治疗对胰腺癌的杀伤效应,高效低毒,具有较好的临床应用前景。可考虑将国产吉西他滨(即泽菲)与光动力治疗联合治疗胰腺癌。胰腺癌供血少,若经周围静脉给药,肿瘤内难以达到有效浓度,而经肿瘤供血动脉直接给药能提高肿瘤区的药物浓度。唐三元和艾小红[23]采用动脉灌注泽菲和(或)5-氟尿嘧啶治疗中晚期胰腺癌20例,显示了较好的疗效,有一定推广应用价值。

1.3 泽菲应用于乳腺癌的临床研究 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,发病率逐年增加。含有蒽环类或紫杉类药物联合化疗方案广泛用于乳腺癌的一线治疗或辅助治疗。乳腺癌具有易复发和多途径转移的特性。转移性乳腺癌基本上是不可治愈的,患者一经诊断且接受传统化疗方案治疗的中位生存时间为12～24个月[24]。复发性乳腺癌常常对上述药物存在不同程度的耐药性。对于曾使用过蒽环类方案失败的转移性或复发性乳腺癌可考虑使用泽菲联合顺铂的治疗方案。国外已有报道证明,吉西他滨单药治疗转移性乳腺癌有效,联合用药同样有效。国内,采用泽菲联合顺铂治疗51例转移性乳腺癌患者,总有效率为41.18%,认为泽菲联合顺铂治疗转移性乳腺癌患者是有效的,毒性反应可以接受。徐蕾和罗荣城[25]认为泽菲与顺铂联合对复发或有远处转移特别是蒽环类耐药的晚期乳腺癌的近期疗效较好,不良反应能耐受。

1.4 泽菲应用于卵巢癌的临床研究 卵巢癌是女性生殖器官常见的肿瘤之一,发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而居第3位。但因卵巢癌致死者,却占各类妇科肿瘤的首位,对妇女生命造成严重威胁。化疗是治疗晚期卵巢癌的主要手段,主要包括以铂类为主的联合化疗和以紫杉醇为主的联合化疗。另外,有学者研究了泽菲联合顺铂治疗卵巢癌的疗效,认为泽菲联合顺铂治疗晚期卵巢癌是有效的,毒性反应可以耐受。

1.5 泽菲应用于膀胱癌的临床研究 膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤,具有高复发特性。且膀胱癌可能存在的天然耐药和通过多药耐药途径产生对化疗药物的耐受,严重影响术后治疗效果。过去十几年来,MVAC方案(甲氨喋呤、长春碱、多柔比星、顺铂)一直是晚期膀胱癌的传统标准化疗方案,但是其明显的毒性限制了它的应用。近年来以泽菲为代表的新药在膀胱癌的治疗中取得了可喜的疗效。洪卫等[26]研究后认为,泽菲加顺铂与MVAC方案比较,疗效相当,安全性更好,是MVAC理想的替代方案。

另外,化疗是治疗局部进展性或转移性膀胱癌最重要的手段,使用较多的方法是经静脉化疗或膀胱内灌注化疗,吉西他滨和顺铂联合用药经上述2种给药方法治疗膀胱癌的报道较多。魏洪伟等[27]采取了一种新的途径和手段治疗膀胱癌,经过药盒导管系统行双侧髂内动脉灌注吉西他滨和顺铂。其总有效率高于全身化疗和膀胱内灌注化疗,因病例少,希望引起同道的广泛重视与研究。

1.6 泽菲应用于鼻咽癌的临床研究 鼻咽癌是指发生于鼻咽黏膜的恶性肿瘤。病因与种族易感性(黄种人较白种人患病多)、遗传因素及EB病毒感染等有关。放射治疗一直是治疗鼻咽癌的首选方法,但鼻咽癌恶性程度较高,易发生局部复发和远处转移,因此,5年生存率仍然很低。放疗只是一种局部治疗,不能预防远处转移,而化疗可能使肿瘤缩小或消灭微小病灶,提高疗效。晚期鼻咽癌姑息性化疗的一线首选方案为DDP+5-Fu。但是对于肿瘤进展迅速,对化疗耐受性差的患者不太适用,于是采用泽菲联合卡铂的方案治疗晚期鼻咽癌二线治疗,认为泽菲联合卡铂的方案对一线含顺铂方案化疗失败的晚期鼻咽癌疗效高,不良反应轻,患者耐受良好,值得作为二线或三线方案推广应用。

1.7 泽菲应用于非霍奇金淋巴瘤的临床研究 非霍奇金淋巴瘤与淋巴组织的免疫应答反应中增殖分化产生的各种免疫细胞有关,是免疫系统的恶性肿瘤,各年龄组均可发生,发病率随年龄而增高,对放疗和化疗敏感,其中10%～25%患者属于原发性难治病例。初治达CR病例中约30%于2～3年内复发。Bernell等用健择单药治疗3例难治性非霍奇金淋巴瘤,化疗1～2个周期后,1例CR,2例PR并稳定2～3个月。此后逐渐出现吉西他滨联合其他药物的研究报道。复发及难治非霍奇金淋巴瘤患者需给予二线补救方案化疗。汪荃等[28]应用泽菲治疗复发、难治性淋巴瘤患者 13例,其中 3例达 CR,6例患者PR,认为明显地提高了患者的生活质量,显示了较好的近期疗效,但实验结果也提示进入晚期患者疗效不佳。

2 讨 论

泽菲自从应用于临床以来,因其较高的疗效和较低的毒副作用而广泛应用于全身各脏器恶性肿瘤,取得了不俗的临床疗效。泽菲主要应用于上述肿瘤的化疗中,另外,泽菲应用于壶腹部肿瘤、前列腺癌、白血病等肿瘤疾病的治疗效果正在研究。虽然泽菲毒副作用相对较轻,但治疗过程中应加强预防及护理。

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