母体妊娠期应激对后代出生前后下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响及其机制

李留安 吴展望 赵茹茜*

（1.南京农业大学农业部动物生理生化重点开放实验室,南京 210095;2.天津农学院动物科学系,天津 300384）

应激反应是机体受到强烈刺激或有害刺激以后产生的非特异性适应反应,其主要特征为机体下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamus-pituitary-ad renocortical,HPA）轴及交感肾上腺髓质系统活动增强[1]。糖皮质激素既可以负反馈调节HPA轴,又能作用于大脑以改变机体的行为和学习能力。糖皮质激素的反馈作用是通过中枢糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor,GR）和盐皮质激素受体（m ineralocorticoid recep tor,MR）实现的。妊娠期母体受到应激会使母体血液及胎盘内皮质醇水平升高,从而影响胎儿正常发育的激素环境,使胎儿出生后的内分泌和行为发生变化,尤其是使HPA轴功能和皮质醇分泌能力发生改变[2]。另外,饲粮蛋白质限制也是一种应激,会对母体的内分泌及胎儿的正常发育造成影响[3]。本文就饲粮蛋白质限制等应激因素对妊娠期母体及后代出生前后HPA轴的影响等作一综述。

1 妊娠期母体应激对后代出生前HPA轴的影响

母体受到外源性糖皮质激素处理或营养限制等应激时都会导致母体血液及胎盘内糖皮质激素水平升高。对于大鼠,母体受到应激导致血浆皮质酮水平升高的同时,胎儿的血浆皮质酮水平也会显著升高[4]。对于豚鼠,自然状态下母体血浆皮质醇水平是胎儿的10倍,母鼠应激时其自身及胎儿血浆皮质醇水平都显著增加[5]。有研究表明,母体糖皮质激素通过胎盘屏障进入雌性胎儿的量比进入雄性胎儿的量更大[6]。而高水平的糖皮质激素是程序化影响胎儿HPA轴的主要激素之一,提示了母体应激对雌性后代HPA轴的影响比雄性后代更大。

妊娠期胎儿暴露于高糖皮质激素中,会抑制胎儿的发育,使其出生重减小。胎儿的HPA轴也会因糖皮质激素作用而受到影响。发育中的HPA轴对母体的程序化作用非常敏感,尤其在脑部发育的关键期,会影响海马体中GR的表达,对于大鼠,会因降低海马体中GR的表达而减弱糖皮质激素对HPA轴的负反馈作用[7]。妊娠期应激和母体注射糖皮质激素都能增加胎儿的血浆皮质醇水平,导致HPA轴功能和应激相关行为的永久性增强。妊娠期的营养限制会导致宫内发育迟缓,从而间接地增强胎儿HPA轴活性[8]。

2 母体妊娠期应激对后代出生后HPA轴的程序化影响

母体妊娠期应激会增加胎儿的糖皮质激素水平,使后代HPA轴对于应激的反应性升高,增加出生后的基础皮质醇（酮）和促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic horm one,ACTH）水平。母鼠在妊娠的最后一周受到应激会改变后代出生后垂体-肾上腺皮质活动的节律,增强垂体-肾上腺皮质对应激的敏感性,增强后代的焦虑情绪,提高后代基础状态下血浆ACTH和皮质酮浓度,在急性应激之后会发生长期较高浓度的皮质酮释放反应[9]。在妊娠的最后六周,每周给母猪注射ACTH模拟应激以增加母体皮质醇的分泌,会导致1日龄后代肾上腺皮质中黑皮素受体-2（m elanocortin type 2 receptor,MC2R）m RNA表达的增加,以及出生后肾上腺皮质与髓质比率的提高,这可能是其具有较高肾上腺皮质反应的物质基础。这些仔猪在出生后的60日龄,垂体重量显著增加,并且垂体中阿片黑皮质素原（p ro-opiom elanocrtin,POMC）m RNA表达也增高。较高的肾上腺皮质与髓质的比率也由出生时一直持续到60日龄,在应激状态下这些仔猪会产生较高的血浆皮质醇反应,另外,母猪在妊娠中期受到蛋白质限制对后代HPA轴也有增强作用,导致仔猪受到断奶或并圈等应激时HPA轴活性更高[10]。

在研究妊娠期应激对后代的影响时,大多数是在妊娠期不同时间给予应激处理,且有些试验表明对后代的影响存在性别特异性。如豚鼠在妊娠后期的60～62胎龄受到应激,其雄性后代血浆皮质醇水平和HPA轴活性显著提高,在50～52胎龄受到应激时,其雄性后代海马体中GR表达显著降低,垂体中POMC表达显著增加,与基础状态下HPA轴活性的增加一致。伴随着HPA轴活性的增加,无论是50多胎龄还是60多胎龄母体受到应激,雄性后代肾上腺皮质中的类固醇生成因子-1（steroidogenic factor-1,SF-1）和MC2R的表达均显著增加[3]。母猪妊娠期受到应激时也会增强后代公猪的HPA轴功能,使其皮质醇水平增高[11]。妊娠大鼠遭受应激仅在雌性后代中表现出海马体GR的显著减少,海马体GR表达量较低会影响海马体的负反馈调节和HPA轴活性的终止,从而提高血浆皮质酮水平及其持续时间[12]。当大鼠在妊娠的最后一周每天连续受到限制性应激时,其雌性后代会表现出较高的基础皮质醇水平和较低的海马体GR表达[13]。这些研究表明妊娠期的母体应激对不同性别后代HPA轴的影响并不一致。

3 妊娠期母体应激对后代HPA轴程序化影响的机制

妊娠期蛋白质限制等应激会导致母体糖皮质激素分泌的增加,胎盘屏障可以阻止其中一部分糖皮质激素进入胎盘,但仍有部分会进入胎盘,并直接影响胎儿的发育及HPA轴功能。母体应激对胎儿还有一些间接影响,如应激所产生的儿茶酚胺可通过收缩胎盘中的血管而影响胎儿,导致胎儿缺氧,从而激活胎儿的HPA轴[14]。

目前认为妊娠期母体的蛋白质限制等应激主要通过高水平的糖皮质激素作用于胎儿HPA轴的上游（海马体、下丘脑、垂体）而程序化影响后代HPA轴功能。当机体受到应激时HPA轴活性增强,并产生大量糖皮质激素,而糖皮质激素可以负反馈作用于下丘脑和垂体,这种负反馈主要通过糖皮质激素与海马体、下丘脑和垂体中的GR或MR结合起作用。因此妊娠期母体应激对后代HPA轴的影响在很大程度上是通过改变后代脑中这几个部位的GR和MR表达来实现的。

妊娠期母体应激对胎儿的程序化影响还决定于母体受到应激时的妊娠阶段和持续时间。母猪妊娠后期受到限制性应激会迅速减少仔猪下丘脑中的GR表达,同时增加海马体中的GR表达[14]。这种影响也发生在大鼠脑部的高速发育期,下丘脑中的GR表达能够因母体的应激而持续于整个妊娠期。妊娠期用ACTH反复处理大鼠,会显著增加胎儿下丘脑和海马体中的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）水平。海马体中5-HT的升高可以上调海马体GR的表达,5-HT的这一作用受到其受体的调节并产生持久性作用,包括使GR启动子甲基化[15]。人为地增加大鼠下丘脑5-HT水平可以提高海马体的GR表达,增强糖皮质激素的负反馈调节,从而减弱HPA轴活性。另外5-HT还能直接上调原代培养的胚胎海马体细胞中GR m RNA的表达及GR与糖皮质激素的结合[16]。

新生儿受到应激会提高甲状腺的活性,使甲状腺激素分泌增加,甲状腺激素可以使5-HT通过血脑屏障进入海马体,从而增加海马体中的GR表达,增强糖皮质激素对HPA轴的负反馈调节作用[17]。妊娠期营养限制应激也会使海马体的CA1区域的GR m RNA表达下降,该区域在糖皮质激素对HPA轴活性的负反馈调节中起作用[18]。

4 小 结

总之,妊娠期母体的蛋白质限制等应激因素对后代HPA轴有显著的程序化影响,尤其是对胎儿期HPA轴的影响更为明显,因为胎儿期HPA轴正处于生长发育阶段,所以更易受到应激的危害。肾上腺皮质作为HPA轴的重要组成部分,是机体合成糖皮质激素的主要部位,同时也是糖皮质激素对HPA轴负反馈的作用位点,因此肾上腺皮质也可能是HPA轴程序化的靶器官。以往的研究主要集中在HPA轴的上游,关于母体应激对后代肾上腺皮质功能程序化影响的研究鲜有报道,所以开展这方面的工作,对提高畜牧业生产效益及改善人类健康均有重大理论和实践指导意义。

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*Correspond ing au thor,p rofessor,E-m ail:lapb@njau.edu.cn

（编辑 尚彬如）