感染与儿童白血病关系的研究进展

朱美君综述,徐酉华审校

(重庆医科大学附属儿童医院血液科 400014)

感染与儿童白血病关系的研究进展

朱美君综述,徐酉华审校

(重庆医科大学附属儿童医院血液科 400014)

感染;儿童白血病

白血病是造血系统的恶性增生性疾病,其特点是造血组织中某一血细胞系统过度增生,进入血流并浸润到各组织和器官,从而引起一系列临床表现[1]。在我国,白血病是儿童最常见的恶性肿瘤。＜10岁小儿白血病发病率为3/10万～4/10万,男性发病率高于女性。白血病的研究已有六十多年的历史,但是至今病因并不十分明了。早在20世纪初就有研究提出感染可能为儿童白血病发病原因之一。近年来,关于感染与儿童白血病的关系也成为国内外学者的研究热点,本文主要就感染与儿童白血病关系的研究进展进行综述。

1 感染机制的流行病学假说

1.1 Kinlen假说 1988年,Kinlen发现英国核工厂附近地区儿童白血病的聚集现象不能用射线暴露来解释,提出“人口混合”假说。大量外来人口的涌入带来了感染病原体,在该地区引起感染疾病的流行。居住于乡村或隔离地区的婴幼儿因缺乏暴露于各种普通病毒的免疫史,被认为是易感人群。这些携带感染病原体的外来人口与易感个体的接触,使得该地区儿童白血病高发。Kinlen假说指出儿童白血病是对某一未知感染病原体的罕见反应,随着城乡人口混合而高发,且发病率与免疫力有关。该假说没有特指儿童白血病的某一亚型,但可能更适用于普通型B淋巴细胞白血病,因为在英国或其他西方国家该亚型最常见。

1.2 Greaves假说 绝大多数白血病都有克隆性染色体异常,染色体易位产生新的融合基因是最常见的分子遗传学改变,其在白血病的发病中起重要作用。白血病患者出生前和出生时血中可检测到白血病融合基因,说明基因融合起源于子宫。染色体易位、融合基因和白血病前期克隆可能是白血病发生的起始原因,但不是唯一原因。Greave1988年提出至少2次基因事件参加了前体B淋巴细胞白血病的发生。第1次突变发生在子宫内或生后不久,并形成了前白血病细胞的克隆。在白血病前期克隆存在情况下,某些外来因素如感染的刺激,机体的免疫反应使得前白血病细胞增殖,启动了第2次突变,最终导致白血病的发生。在此基础上Greaves提出了“延迟感染”假说。当婴儿期对感染缺乏暴露时自身的免疫系统未能发育成熟,机体再次接触感染时免疫反应异常,启动了第2次突变。

2 相关的流行病学研究

2.1 儿童白血病的聚集性 如果感染可以导致儿童白血病,那么儿童白血病应该存在一定的空间或时间空间聚集性。1963年美国科学家报道了第1次儿童白血病聚集现象[2]。研究者认为该现象可能与该地区人口快速增长导致感染易发生有关。最近1次儿童白血病的积聚现象发生在美国内华达州丘吉尔县的法伦镇。从1999年到2003年,该地区诊断了14例儿童白血病[3]。暴露于附近海军航空站大量进入的受训海军航空兵携带的病原体已被假设为潜在的原因。出生时间与地点存在时间聚集性说明感染可致白血病前克隆的产生,即参与了第1次基因突变事件。而确诊时间与地点存在聚集性说明感染促进前克隆白血病细胞的增殖。感染在早期前白血病细胞克隆产生及以后增殖过程均发挥了重要作用。这也是支持Greaves假说的。

2.2 人口混合与儿童白血病 Kinlen对英国核工厂地区的研究已表明人口混合导致了儿童白血病的高发,随后对英国一些因涌入军人、建筑工人、战争疏散者而新兴的郊区集镇及一些有大量人口混合的城镇进行了研究,得出了相似的结果[4]。另有研究表明在人口密度高的偏僻地区,大量人口混合可导致儿童急性淋巴细胞白血病发病率增高,而人口密度低地区则无此发现[5]。人口密度可能与个体之间接触机会有关。最近英格兰和威尔士对1986～1995年15岁以下儿童急性淋巴细胞白血病进行了一项大规模研究。结果发现在1～4岁年龄组中,随着外来人口进入农村地区,该地区儿童白血病发病率增高。但在0岁组及5～14岁组中却未发现此现象[6]。农村地区外来人口涌入带来的较高的白血病发病率证实了Kinlen假说。1～4岁儿童白血病以前体B淋巴细胞白血病多见,该年龄组与人口混合存在的相关性证实了当早期延迟感染而免疫应答异常时可致前体B淋巴细胞白血病的Greaves假说。

2.3 季节变化与儿童白血病 大部分病毒感染有季节趋势,季节变化与儿童白血病的关联性也可能为其感染病原学研究提供相关证据,如果儿童白血病被证实有一定的季节趋势,那么从这一侧面也可以反映出儿童白血病与相关病毒感染有关。白血病患儿出生及确诊时间的季节性分别反应了出生及发病前感染状况,但同时应考虑到在一年中同一季节其他环境因素如杀虫剂等因素的影响。我国北方的一项研究发现,儿童急性白血病夏季和冬季发病例数较多,患儿的发病高峰在每年的1月和6月[7]。2008年法国的一项研究发现,儿童白血病确诊时间无明显季节性,但是出生时间存在季节性,2月及8月存在高峰。从性别角度分析时发现,男性患儿出生高峰仍为2月与8月,女性患儿出生高峰为 11月,5月则最低[8]。考虑与不同性别患儿对出生时感染的特有免疫应答有关。虽然感染暴露时间与疾病的确诊及发病时间上存在短暂的时间滞后性,但季节变化造成时间上或空间上地区内某些感染的小流行,亦可能提示儿童急性白血病与感染的相关性。各地区发病高峰季节的不同考虑与季节变化引起不同的病原体流行有关。

3 早期感染与儿童白血病

在美国和其他一些发达国家,儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)发病高峰在2～5岁,然而在许多发展中国家却见不到此现象。生命早期的感染对免疫系统的发育起关键作用,对其正常的发育有利。发达国家儿童缺乏早期的暴露可能导致免疫系统没有经历调理,感染某些常见的微生物后,出现生物学异常及免疫程序紊乱;在白血病前期克隆存在的前提下,某些外来因素的刺激后使得前白血病细胞增殖变得更加容易,从而导致白血病的发生。早期入托、社交接触其他人、婴儿期暴露于乳汁等是常见的感染方式。

3.1 婴儿期感染 Chan等2002年做了一项感染因子与儿童白血病相关性的病例对照研究,结果发现1岁以内的婴儿患过玫瑰疹或发热、皮疹者,其白血病的患病风险降低;而3～12个月的婴儿患扁桃体炎则增加白血病患病风险。Ma等[9]对非西班牙裔白人儿童的研究发现,婴儿期患中耳炎可以降低普通B淋巴细胞白血病(C-ALL)发病率。近期更多的研究证明,生后第1年的早期感染可以降低患白血病的风险。早期感染在免疫系统成熟中起了重要作用。缺乏早期的暴露,免疫系统没有经历调理,使得前白血病细胞增殖变得更加容易,从而导致白血病的发生。

3.2 入托时间与儿童白血病 早期入托会增加儿童社会接触机会,从而也增加了感染机会。最近美国的一项研究显示,早期入托可以降低儿童白血病发病率,并且与入托时间长短相关。与对照组儿童相比,婴儿期入托时间超过5 000 h的儿童ALL发病率下降了58%[10]。这些相关性在婴儿期即入托儿童中更明显,表明儿童早期暴露于感染更具保护意义。一项关于入托时间与儿童白血病的综合研究显示:在非西班牙裔白人儿童中,与未入托儿童相比,入托时间长的儿童患A LL的风险降低,在普通B细胞亚型中更明显,且入托时间长短与罹患ALL风险之间存在剂量反应效应[11]。虽然绝大数研究证实,早入托可减少患白血病的风险,但也有研究发现早入托与儿童白血病无关或未显示出保护作用。这可能与入托受社会经济影响有关。目前美国正在进行一项荟萃分析,这将为入托时间与儿童白血病发病风险之间关系的一致性提供恰当与可靠的评价。

3.3 疫苗接种与儿童急性白血病 减毒活疫苗或类毒素疫苗模拟了自然感染,可以激发机体产生持久的细胞或体液免疫反应。研究疫苗接种与儿童白血病的关系可以反应感染与儿童白血病之间的关系。最近美国北加利福利亚儿童白血病研究协会的研究发现,儿童接种白百破、脊髓灰质炎、麻风腮疫苗与儿童ALL发病风险无关,而接种复合流感嗜血杆菌B疫苗可降低白血病发病的风险[10]。加拿大的一项研究发现儿童接种麻风腮三联疫苗、白日破疫苗、脊髓灰质炎、肝炎或卡介苗疫苗与儿童白血病发病风险无相关性[12]。但由于加拿大的免疫接种政策未接种疫苗的样本很少,所以结果的准确性值得怀疑。疫苗接种与各个国家的卫生政策相关,即使疫苗接种与儿童白血病之间存在联系,也有可能得出各种不相同的结果。而随着疫苗接种的推广,大部分儿童接种疫苗,其与儿童白血病相关性变得难以评价。

3.4 母乳喂养与儿童白血病 母乳喂养可能是早期感染因素之一,同时也提供保护性抗体,二者对儿童均有保护作用。一项来自土耳其的研究发现,与健康儿童相比,ALL及急性髓样白血病(AML)儿童的母乳喂养时间较短。与持续母乳喂养6个月以上儿童相比,母乳喂养时间在6个月以下的儿童急性白血病发病风险增加[13]。母乳喂养时母婴密切接触可带来感染暴露,但同时也不能忽略母乳保护性抗体作用。由于病例对照研究都可能存在某些偏差,如对照组与实验组来自不同的阶层、母乳喂养持续的时间等,所以母乳喂养与儿童白血病的关系尚无定论。

4 病毒感染的直接证据

4.1 母亲孕期感染与儿童白血病 母孕期感染可至胎儿宫内感染,可能与第1次基因事件即白血病前克隆的发生有关。近年来一些研究提示,母亲孕期感染可能增加儿童患急性白血病的风险。Tedeschi等[14]随访了急性白血病患儿及健康对照组儿童母孕早期血清样本,发现母孕期EB病毒衣壳抗原、反式激活物蛋白抗体及病毒衣壳抗原阳性可分别增加后代白血病患病率。其他一些母孕期感染也被发现与儿童白血病相关。2007年一项研究发现母孕期患流感、肺炎及性传染性疾病可增加后代ALL患病风险[15]。但目前也有研究结果提示母孕期感染未增加儿童患白血病的风险。进一步探讨母孕期感染与后代白血病相关性及内在机制是有必要的,可为预防白血病提供依据。

4.2 特殊病毒感染 禽、牛、猫和鼠白血病病毒已证实可引起动物T细胞白血病。成人T细胞白血病也被证实与人T淋巴细胞白血病病毒感染有关。大量的相关研究尚未发现某一明确病原体可以导致儿童白血病。最近的一项研究也不支持多瘤病毒、细小病毒、人疱疹病毒、EB病毒和巨细胞病毒可直接导致儿童白血病[16]。目前有研究利用代表性差异分析检测儿童C-ALL病例DNA样本,该分析方法灵敏度较高,可以检测大于9 kb的单拷贝序列,但仍未发现任何外来序列[2]。

5 遗传易感性

某些伴有遗传性综合征如Down综合征、神经纤维瘤病Ⅰ型、遗传性毛细血管扩张症、范科尼贫血以及遗传性免疫缺陷等疾病的儿童患急性白血病的风险增加,说明罹患白血病具有一定的遗传易感性。拥有不同遗传易感性的儿童对感染的不同应答可能与急性白血病的发病相关。个体对感染的反应是通过多种细胞和体液因子介导的。人类白细胞抗原(HLA)是目前人体中最具有多态性的遗传系统,是机体免疫系统的重要组成部分,在机体的抗原递呈和免疫应答中发挥重要作用。HLA等位基因决定了机体的Th1/Th2细胞对暴露抗原的反应,从而影响机体对外来抗原的处理。曹海霞[17]采用特异性寡核苷酸探针杂交(PCR/SSO)法,对儿童ALL患者和健康对照组进行 HLA-A、B、DRB1基因分型,结果发现 HLA-A01、HLA-DRB1*01、HLA-DRB1*15对儿童白血病有遗传易感性,A11、A33、HLA-DRB1*03则对小儿白血病的发生有拮抗作用。个体HLA等位基因的不同产生不同的细胞因子,从而使机体对感染产生不同的免疫应答,导致白血病细胞恶性克隆的增生。

6 结 语

Kinlen的“人口混合”假说说明了人口流动带来的感染提高了易感儿童白血病发病率。Greaves提出至少2个基因事件参与了前体B淋巴细胞白血病的发生。“延迟感染”导致的异常免疫应答在第2次基因事件中发挥着重要作用。Kinlen假说侧重于感染可导致儿童白血病,而Greaves假说提出了感染发生的时间。但是目前研究未发现某一确定病原体与儿童白血病的发病相关。儿童白血病可能为机体对普通感染异常免疫的结果。而感染是否在前白血病细胞克隆中发挥作用尚不清楚。大样本的流行病学研究是有必要的。进一步分子水平的研究也将揭示感染在白血病细胞恶性克隆中的机制,从而为治疗提供新的依据。

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R733.7;R730.231

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1671-8348(2010)06-0745-03

2009-07-23

2009-09-10)

◦论 著◦