肾移植手术与多模式镇痛

罗远国，李 洪综述，杨天德审校

(解放军第一八一医院麻醉科，广西 桂林 541002)

肾移植手术的成功不仅取决于外科手术成功，围手术期镇痛效果的优劣同样关系到移植肾肾功能早期恢复的效果，进而影响到移植肾长期存活及患者对于手术满意程度[1]。肾移植手术传统的镇痛方式主要采用术后硬膜外自控镇痛(PC EA)和静脉自控镇痛(PCIA)。但是单一的镇痛方式常不能达到最佳的疼痛缓解和移植肾短期肾功能的改善。目前较为流行的肾移植手术镇痛概念，主要为多模式镇痛(multimodal analgesia)。多模式镇痛是指单一药物或方法不可能达到最佳疼痛缓解，即采用不同镇痛药物或镇痛方式相加或协同，以期达到充分的镇痛效果;与此同时，多模式的应用让单一药物的剂量有所降低，从而减少药物不良反应。近年来，随着镇痛方法的不断改进，新的多模式镇痛方法不断涌现，包括超前镇痛、PCEA和PCIA联合口服或静脉注射阿片类、非甾体类药物、智能泵系统和一些非侵入途径等(如盐酸芬太尼透皮电刺激及患者自控经鼻给药途径等)[2-3]，临床上都取得了较为满意的镇痛效果。

1 超前镇痛

超前镇痛是Crile在20世纪初基于临床观察而提出来的，之后在大量动物实验显示其可有效提高手术后疼痛的阈值，减少术后镇痛药的用量。Kissin等认为临床对超前镇痛研究有2个条件非常重要，(1)充足的时间;(2)有效的阻断伤害性刺激的传入。非甾体类药物是一类常用镇痛药，可减少前列腺素合成而减轻炎症反应，还可影响其他活性物质如5-羟色胺(5-HT)，花生四烯酸的合成，而这些物质可在脊髓侧角的伤害性传递中起重要作用，因此其兼有抗中枢和外周敏化的双重作用。国内有研究显示超前镇痛患者血浆中皮质醇及β-内啡肽水平较术后镇痛患者显著下降，CD3+、CD4+、细胞亚群提高，CD4+/CD8+淋巴细胞细比值增大，CD8+淋巴细胞数无变化[4]。在同种异体肾移植中，急性排斥反应是术后最常见的并发症。近年来对移植排斥反应的细胞及分子机制进行了大量研究，T细胞抗原识别有直接和间接途径，仅存在CD4+T细胞间接识别时不能引起急性排斥，但能在某些条件下引起移植物质损伤[5-6]。另外，当 CD8+T细胞存在时，CD4+T细胞则可通过直接或间接识别均可引发急性排斥反应;当直接和间接识别途径均存在时，CD4+或CD8+均可介导急性排斥反应[7-9]。由此可见，超前镇痛通过在手术期连续使用药物既阻止了传入神经刺激又抑制了炎症反应，降低手术创伤所引起的应急反应，在减轻免疫抑制的同时并未增加T细胞介入的急性排斥反应风险。

2 多模式镇痛

2.1 硬膜外多模式镇痛 硬膜外多模式镇痛可以通过硬膜外置管实现，一般认为是肾移植术后镇痛效果较为确实的一种方式。目前大家认可的硬膜外多模式镇痛为局部麻醉药和阿片类药物的联合应用。硬膜外注入局部麻醉药作用于相应节段的脊神经后根及神经突触，在脊神经元的突触后膜通过减少突触前递质的释放和突触后膜的超极化从而发挥镇痛作用;硬膜外注入阿片类药物与脊髓胶质中的阿片类受体结合而产生镇痛作用。联合用药的目的在于利用药物的各自优点，产生协同作用，可在不阻滞运动神经的情况下产生满意的镇痛效果。宋晓阳等[10]用PCEA方法，配方为0.75%布比妥因20 m L、吗啡5 mg用生理盐水配制成100 m L混合液，每小时2 m L，镇痛效果满意。Ong等[11]对1987年1月至2003年10月发表的包括硬膜外镇痛、局麻药浸润、注射抗炎镇痛药、兴奋性氨基酸受体抑制剂、阿片制剂镇痛相关文献进行了荟萃分析，结果显示硬膜外镇痛(EPA)的效应量为0.38，95%可信区间取值范围为0.28～0.47;局麻药浸润注射效应量为0.29，95%可信区间取值范围为0.17～0.40;抗炎镇痛药口服效应量为0.39，95%可信区间取值范围为0.27～0.48;EPA对术后疼痛视觉模拟评分的改善最明显。PCEA可根据疼痛的程度增加药物量，以保障镇痛效果的同时，减少不良反应，目前为国内肾移植手术主要的镇痛方法。局麻药作用于钠离子通道内侧，抑制钠离子内流，阻制动作电位的产生和传导，使来自躯体和内脏的传入中枢神经的伤害性、刺激性降低，减少对体-肾上腺轴的激惹。Beilin等报道，术后应用 EPA可减少炎性因子 IL-1β、IL-6的反应，降低术后应激反应。多模式镇痛常用联合方案:局麻药与吗啡、芬太尼、瑞芬太尼、曲马多复合，究竟哪类阿片药最合适，尚无定论。

2.2 硬膜外多模式镇痛对肾功能的影响 同种异体肾肾移植患者由于手术创伤失血及术后疼痛等因素导致体内应激增加，从而引起术后肾血管收缩，肾血流减少，不利于移植肾血液灌注，导致移植肾复苏困难。PCEA能有效消除术后疼痛，阻断交感神经的兴奋性，抑制儿茶酚胺抗利尿激素、肾素血管紧张素、皮质醇释放，扩张肾血管，增加移植肾的血流灌注[12]。张耀中等[13]肾移植术后行PCEA，镇痛液为0.125%布比卡因100 m L加芬太尼2.0 mg，注入速度 4.0 m L/h，持续镇痛 72 h，发现肾移植手术患者术后硬膜外镇痛完善，血流动力学稳定，对血浆一氧化氮(NO)和内皮素(ET-1)无明显影响，并保持NO/ET-1比值平衡，有利于移植肾功能恢复，提高存活率，这与国内其他相关报道一致。

3 PCIA

3.1 常用静脉镇痛药 阿片类药物是术后急性疼痛最常用的药物，与非甾体抗炎药相比，镇痛无“封顶效应”，没有导致胃肠道出血的风险。肾移植受者术后由于疼痛、移植肾功能、精神和心理影响、药物不良反应，常出现焦虑、恐惧及狂躁，不利于术后治疗。阿片类药物介导的镇静-睡眠以剂量依赖的形式发生，常见于治疗的开始时期。在肾移植术后镇静有益的情况下，更有理由使用阿片类药物。但由于其不良反应如呼吸抑制、恶心呕吐、皮肤瘙痒及尿潴留等，使得患者往往不易接受。

非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)，随着人们对疼痛病理生理机制认识的逐步加深，NSAIDs应用于术后疼痛治疗开始得到认可，并且随着大量临床实践，越来越多的研究将能减少前列腺素E(PGE2)的生成、减轻术后细胞因子的反应及细胞免疫抑制作用的NSAIDs联合抑制免疫功能的阿片类药物用于大手术后的镇痛。NSAIDs还通过抑制环氧化酶(COX)，减少前列腺素生成，减少外周及中枢痛觉敏化，从而作为先发药物用于术后镇痛。NSAIDs已经显出与阿片类药物相当的镇痛作用。与阿片类药物不同的是，NSAIDs不引起呼吸抑制、依赖性肠蠕动减少等不良反应。其代表药物氯诺昔康具有很强的镇痛和抗炎作用，逐步用于术后镇痛，但是，其镇痛作用存在“封顶效应”，单独使用往往不能充分缓解手术后早期的疼痛，需要与阿片类药物联合使用，并且可以减少两者的使用量，增强镇痛效果。

3.2 静脉多模式镇痛 静脉多模式镇痛是指联合不同类型镇痛药物改善镇痛和减少不良反应的目的。单一药物往往不能达到最小药物剂量和最佳镇痛效果，多模式镇痛可减少不良反应，且效果良好。多模式镇痛药物选择，NSAIDs类药物基础上尽量加阿片类药物，不能耐受NSAIDs药物的可加用皮质醇类激素，该类药物可镇痛，又能止吐。高进和陈萍[14]报道对60例全麻肾移植患者进行术后静脉镇痛，分别用丁诺啡复合曲马多和氯诺昔康复合曲马多加以比较，两组镇痛都有效，移植肾功能良好，相对于丁诺啡组氯诺昔康组具有更好的耐受性。

4 其他多模式术后镇痛

经鼻给药在早些时候用于一些局部作用药物，近年来舒芬太尼具有高脂溶性低分子量及高效能的特点，是经此途径给药的代表性药物，其联合术后硬膜外镇痛或静脉镇痛能有效地增加镇痛效果和减少联合镇痛的不良反应。

在多模式镇痛中，应用N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗药已备受关注，其中氯胺酮的研究较多。Kissin发现术前使用一定剂量的氯胺酮可减少术后吗啡的用量。Lu等研究超前镇痛发现，术前静脉注射已酮、可可碱结合术后PCA，相对术后单用PCA镇痛，明显减少了吗啡用量，肠蠕动功能加快，IL-1RA、IL-6、IL-8水平明显低。

5 多模式镇痛与免疫

Wu等术后镇痛研究发现，术前硬膜外用可乐定，术后用吗啡(0.1 mg/m L)，可乐定(1.5 mg/m L)复合 0.2%罗哌卡因行硬膜外镇痛，其术后IL-6、IL-8等细胞因子水平明显低于单纯罗哌卡因复合吗啡术后镇痛组。在多模式镇痛中，NMDA受体拮抗剂倍受关注，其中以对氯胺酮研究较多。目前报道氯胺酮可抑制促炎性因子IL-6、TNF-α的表达[15-16]。

术后镇痛技术能对免疫功能发生影响，Beilin等发现无论采用何种术后镇痛方式，在术后24 h的有丝分裂反应都受到抑制;但PCEA组在72 h后恢复常值，PCA组仍持续抑制，PCEA对淋巴增殖的抑制较轻，且减少术后炎症因子的反应。PCEA与PCIA相比对细胞因子功能没有影响，但NK细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞数却减少了。

局麻药可抑制多种免疫活性细胞功能，如抑制粒细胞的趋化、黏附、吞噬和呼吸爆发功能。治疗浓度的利多卡因呈剂量依赖性抑制内皮细胞分泌IL-8，同时刺激抗炎细胞因子IL-1RA的分泌。阿片类镇痛效应和抑制免疫效应在时间上是一致的，临床实验中，阿片类镇痛药使用后2 h血中淋巴增殖反应均受到抑制，芬太尼能抑制炎症因子TNF-α、IL-1的释放，阿芬太尼则能减少IL-2引起的发热反应。器官移植后，供受者之间HLA的差异将导致异体抗原被识别与呈递，免疫细胞活化并释放大量细胞因子。因细胞因子的释放是免疫系统启动的特征性阶段，故可作为免疫状态监测的参考指标[17-18]。Amirzargar等通过对肾移植受者血浆中 IL-2、IL-4、IL-10、干扰素α(IFN-α)的连续监测发现，急性排斥组 IL-2及 IFN-α水平从术后开始逐渐升高，排异前达到最大值。IL-4及IL-10水平较术前无明显变化。在未排斥组，IL-4与IL-10产量明显增加，IL-2及IFN-α则维持在较低水平。张平安等[19]研究发现，肾移植术后受者随着移植肾正常发挥功能后，血清IL-2、IL-6及IFN-α浓度下降到术前水平，甚至更低;但急性排斥组血清IL-2、IL-6及IFN-α浓度则明显升高。多模式镇痛对机体免疫功能的影响与肾移植术后的免疫要求高度一致，有利于移植肾功能早期恢复。

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