荆州市耐多药结核病项目方案不良反应中期观察

刘亚莉，刘金平，陈显竹，龚 伟

(荆州市传染病医院内科，湖北 荆州 434100)

荆州市耐多药结核病项目方案不良反应中期观察

刘亚莉，刘金平，陈显竹，龚 伟

(荆州市传染病医院内科，湖北 荆州 434100)

目的：通过对纳入全球基金耐多药结核病项目临床用药不良反应观察及处理分析，以期对进一步开展项目方案提供借鉴参考。方法：收集荆州市2008年11月28日起始纳入全球基金项目的耐多药肺结核病例38例临床资料行统计分析，观察项目方案不良反应发生情况。结果：38例病例中自动放弃3例， 因药物反应不能耐受停药5例。不良反应：尿酸(UA)升高 31例(31/38),促甲状腺激素(TSH)升高17例(17/38)，恶心、呕吐、厌食11例(11/38)，腹泻10例(10/38)，关节疼痛 8例(8/38)，头昏头痛 8例(8/38)，低血钾7例(7/38)，肌酐升高 7例(7/38)，蛋白尿5例(5/38)，睡眠障碍4例(4/38)，肝功能异常3例(3/38),白细胞减少2例(2/38)，耳鸣听力减退2例(2/38)，皮疹1例 1/38。结论：不良反应多为轻度，不需特殊处理，一般患者都能顺利坚持耐多药结核病项目方案。

肺结核；耐多药；全球基金项目；药物；不良反应

结核病是严重危害人类健康和生命安全的疾病。2006年我国成功申请了第五轮全球基金[1]耐多药结核病项目，荆州市传染病院是第二期执行单位之一，2008年4月耐多药结核病项目在我市启动，选择辖区范围内涂阳、耐多药肺结核可疑者痰标本送湖北省结核病参比实验室，其证实为结核杆菌，且药敏示至少耐异烟肼(H)及利福平(R)的病例，纳入全球基金耐多药项目组。现将纳入项目达1年者共38例的临床资料进行回顾，统计抗痨药物不良反应发生情况，分析处理方法的效果，以期对项目的进一步开展提供借鉴参考。

1 对象与方法

1.1对象38例中男22例，女16例。最大年龄68岁、最小年龄19岁，平均年龄44岁。职业：农民25例、农民工3例，工人2例，干部2例,商人2例，无业2例，职员 2例。纳入全球基金项目标准：符合耐多药者；无肝肾、血液系统功能异常；无精神病史或家族史；已签署知情同意书；经地市级耐多药项目专家小组讨论同意纳入项目治疗。纳入病例耐药情况：38例中耐异RES者11例，耐HRESO者9例, 耐HRS者10例, 耐HR者3例，耐HRE者 3例，耐HREO者1例,耐HRO者1例。

1.2方法

1.2.1 方案实施 选用方案如下：标准化方案6ZKmLfx(Ofx)PtoPAS/18ZLfx(Ofx)PtoPAS和补充方案6ZCmLfx(Ofx,Gfx)PtoPAS(Eb)/18ZCmLfx(Ofx.Gfx)PtoPAS(Eb)❶。药敏耐Ofx者选用Gfx替代 Lfx, 不耐Eb者,用Eb替代PAS 送湖北省结核病参比实验室痰检后，用过Km 及Amk时间大于3月，入院痰厚涂片找抗酸杆菌(+)者以Cm替代Km 。项目早期仅提供Ofx，无Lfx及PAS口服制剂提供，用 Ofx、PAS针剂(3月后换为PAS口服制剂，Ofx者继续使用)。Gfx 为国产(江苏苏中药业集团股份有限公司)，0.2/片；PAS针剂(辽宁传奇药业有限公司)，2.0/支。全部病例均按体质量计算用药量。其余药物均为全球基金项目提供。

1.2.2 药物不良反应观察及实验室指标监测 药物不良反应包括 恶心、呕吐、腹泻，头昏、头痛，低钾血症，胃炎，抑郁，过敏反应等。注射期每月行血、尿常规,肝、肾功能检查。对用加替沙星者每月查血糖，用卷曲霉素、卡那霉素者注意观察电解质变化，有症状者即时查，无症状者每月查1次。用丙硫异烟胺及对氨基水扬酸者，治疗前查促甲状腺激素(TSH)，以后据临床表现适时监测。治疗期间注意观察，如视力、视野与色视有异常需进一步检查。

2 结 果

本组 38例服用项目药品患者，因胃肠道症状及关节疼痛退出 5例(5/38)，因感觉良好自行中断治疗 2例，因交通不便中断治疗1例，坚持治疗30例。无精神症状发生，无视力、视野和色视异常发生。其他不良反应及处理效果如下。

2.1恶心呕吐、厌食及处理效果胃肠道反应11例(11/38)，与口服 PZA、Pto、PAS有关，在用药当天及1周内出现。处理：7例轻者服药初稍感恶心，进食减退，通过改变服药时间，进餐时与食物同服，或进餐后即时服用；从低剂量开始服用，症状好转再逐渐加至正常剂量，症状改善，能坚持项目方案治疗。重者4例在服药过程中反复出现恶心呕吐、厌食，除以上措施外，另加用胃复安5～10mg/次，3次/d，维生素B6口服或静脉给药，有剑突下压痛者予果胶铋、法莫替丁或奥美拉唑保护胃粘服药治疗，或停用其中影响最大药物。辅助用药后，好转2例，渐能适应，并加量到治疗量后可以耐受；2例停药后好转，再服药又出现，行辅助用药后仍不能缓解。1例64岁女性患者在用药1月后退出，另外1例62岁男性患者，在断续用药2月后不能坚持退出。发生上诉反应者查肝功能10例正常，仅1例用药2月时查肝功能 ALT：82U/L ，AST79U/L，经停药、护肝治疗后症状缓解，复查肝功能正常，再次用药无不良反应出现。

2.2腹泻及处理效果出现腹泻10例 (10/38)，均与服用PAS颗粒有关，均用橙汁及酸性饮料送服。腹泻2～6次/d，稀便或稀水便，无腹痛现像。查大便常规正常，6例稀便，2～4次/d，无乏力、纳差，未行特殊处理，1周后渐适应，4例稀水便，4～6次/d，伴乏力纳差，低钾。处理：停药2～3d，静脉加口服补达秀补钾，支持治疗，腹泻停止。再由2g/d开始服用，1至2周加到正常量，3例症状缓解，1例64岁男性患者伴有恶心呕吐、 厌食，退出治疗。

2.3头昏头痛及处理效果头昏头痛8例(8/38)，多为服药后1h后出现，3h后自行缓解。未予特殊处理，多在7～10d头昏头痛症状好转，能坚持治疗。与用丙硫异烟胺及吡嗪酰胺有关。

2.4睡眠障碍及处理效果睡眠障碍4例 (4/38)，与Ofx 及Lfx 有关，表现有入睡困难及睡眠时间缩短。未经特殊处理逐渐好转。

2.5耳鸣听力减退及处理效果耳鸣听力减退2例，1例为使用Km 4月后出现耳鸣，停药好转。1例为使用Cm 2月后出现耳鸣并听力障碍，停药并加用长春西汀注射液 20mg/次，2次/d静脉点滴，连用1周后好转。

2.6皮疹及处理效果出现皮疹1例 (1/38)，为PAS 针剂所致，为四肢及躯干皮肤斑丘疹，停药并加用西替利嗪口服1周后好转，改为EB替代 。

2.7关节疼痛及处理效果关节疼痛8 例 (8/38)，与用PZA、Lfx、Ofx、Gfx有关，伴有尿酸不同程度升高，最高达1111.8μmol/L。关节痛时间出现在服药后1～4月，表现为四肢大小关节痛，严重者影响患者步态、 蹲下站起、穿衣梳头。6例经别嘌呤醇 0.1g/次，3次/d治疗，并嘱患者多饮水，注意不进食高嘌呤食物，尿酸下降后关节痛好转。痛剧者加用消炎痛辅助治疗。1例56岁女性和1例42岁男性，除关节疼外尚有四肢肌肉酸疼，不能耐受，在用药4月时退出治疗，坚持治疗者疼痛逐渐缓解。

2.8实验室观察指标的监测结果及处理①38例中 TSH升高者17例，仅1例有临床症状。其升高值在5.82～100.00μIU/ml之间，其中TSH 在 5.82～9.73μIU/ml之间7 例未予特殊处理，后复查转为正常；10例在10.00μIU/ml以上 并连续每月复查往上攀升，最高达100.00μIU/ml，加用左旋甲状腺素片口服，1月后复查都有不同程度下降。②血常规检查：2例白细胞轻度下降，白细胞在(3.1～3.24)×109个/L，予复方阿胶浆口服，继续复查恢复正常，无血小板减少发生。③肝功能异常3例，其中2例ALT在40～80U/L之间，继续治疗同时加强护肝；1例ALT在80～120U/L并有消化道症状，停药护肝治疗，2周后复查肝功能均好转或正常，继续原药物治疗。④血糖监测：服用Gfx患者10例，血糖监测中无低血糖或高血糖发生。⑤肾功能检查：尿酸(UA)升高者31例(31/38)，其中尿酸400～600μmol/L者10例，601～800μmol/L 者13例，大于801μmol/L者8例，多为无症状高尿酸血症，8例伴关节疼痛。有症状及UA高于800μmol/L者加用别嘌呤醇口服，并注意饮食，多饮水， 尿酸均有不同程度下降。随着尿酸下降关节疼痛也好转。⑥肌酐(Cr)监测：用Km、Cm者肾功能检查Cr升高者7例，92～133.1μmol，伴尿常规出现异常者5例，蛋白在～之间，红细胞～，1例既往有肾结石者停用Km，其余肾脏超声检查无异常，无尿素氮升高，动态监测Cr无继续升高，征得患者同意后继续使用，Cm由每日注射改为6次/周。⑦血电解质：发生低钾者7例(7/38)，轻度下降4例，中度下降3例，均口服或加静脉补钾及进食高钾食物后恢复正常，可口服补达秀，或口服氯化钾溶液。

3 讨 论

耐多药结核病人的项目药物治疗主要为二线药物，其不良反应的及时发现和监测是患者顺利进行治疗的保证。不良反应处理及时将增加患者的依从性 。本组病人不良反应发生比率由高到低依次为UA升高(31/38)，TSH升高(17/38)，恶心呕吐及厌食(11/38)，腹泻(10/38)，关节疼痛(8/38)，头昏头痛(8/38)，低血钾(7/38)，肌酐升高(7/38)，尿常规异常(5/38)，睡眠障碍(4/38)， 肝功能异常(受损)(3/38)，白细胞减少(2/38)，耳鸣听力减退(2/38)，皮疹(1/38)。无神经精神症状发生。

UA升高大部分无需特殊处理。胃肠道反应和关节疼痛是比较明显而容易引起患者焦虑，需加以重视。而低钾和甲状腺功能减退是比较隐蔽的不良反应，医生必须提高警惕，及时监测相关指标并采取措施。在接受含对氨水杨酸和丙硫异烟胺方案治疗的患者中，10%将出现有临床症状的甲状腺功能低下[2]。对这种患者补充甲状腺素即可，患者甲状腺功能在治疗完成后1～2个月可恢复正常，此后可停用甲状腺素。低血钾是一种与二线抗结核药物相关的显著不良反应，卷曲霉素最易发生。纳差、恶心和呕吐可以引起或加重电解质紊乱，有这种不良反应的患者可能发生感觉异常或肌肉痉挛，通常见于血钾低于30mg/L时，但也可能无症状，建议每月检查血钾一次[3]，不正常者给予持续补充钾镁，并增加电解质监测次数 。

本组项目用药的不良反应多为轻度[4]，不需特殊处理，部分经过辅助用药能改善症状坚持用药，随着治疗的进展不良反应渐减少减轻，少数病人不能耐受退出治疗，少数病人依从性差，跟病例选择有关[5]。大多数耐多药项目药品引起的不良反应都是暂时的和轻微的，DOT是及时识别不良反应的最好方法，并可以发现有发生严重不良反应危险的患者。只要及时发现和积极处理不良反应，给予患者充分的鼓励，加上良好的管理，全球基金耐多药结核病项目是可以较顺利开展的。

[1]王兴军，姜世闻，王黎霞. 全球基金与我国结核病控制工作[J]. 中国防痨杂志，2008，30(3)：159-160.

[2]Furin JJ. Occurrence of serious adverse effects in patients receiving community-based Therapy for multidrug-resistant tuberculosis[J]. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease，2001，5：648-655.

[3] Shin S. Hypokalaemia among patients receiving treatment for multidrug-resistant tuberculosis[J]. Chest，2004，125：974-980.

[4]屠徳化. 正确认识和处理抗结核药品的不良反应[J]. 中国防痨杂志，2008，30(4)：269-270.

[5]高翠南. 肺结核病人规则服药依从性的探讨[J]. 中国防痨杂志，2002，24(5)：273-274.

[编辑] 一 凡

2010-11-03

第五轮中国全球基金结核病项目

刘亚莉(1961-)，女，湖北荆州人，副主任医师，从事结核病的临床诊治工作。

10.3969/j.issn.1673-1409(R).2010.04.003

R521；R978.3

A

1673-1409(2010)04-R007-03