邻硝基苯乙酸制备方法的研究进展

上官春轩，渠小峰，王鼎，王建龙

（中北大学化工与环境学院，山西 太原 030051）

邻硝基苯乙酸制备方法的研究进展

上官春轩，渠小峰，王鼎，王建龙

（中北大学化工与环境学院，山西 太原 030051）

对以邻硝基甲苯为原料合成邻硝基苯乙酸的研究进行了综述。分析和评价了各种合成方法的优缺点，并结合作者工作经验对未来发展方向做出了分析。

邻硝基苯乙酸；制备；有机中间体

邻硝基苯乙酸及其衍生物是有机合成及药品制造的重要中间体，也是很好的除草剂。工业生产上邻硝基甲苯在甲苯硝化产物中比例最大但需求量却没有对硝基甲苯大，造成了其价格比较低。因此研究从邻硝基甲苯合成邻硝基苯乙酸有很大的实用价值和必要性。本文就以邻硝基甲苯为原料合成邻硝基苯乙酸的合成方法及其各种方法的优缺点作一综述和分析。并且对近一步研究提出具体的建议，指出其发展趋势。

1 制备方法

1.1 相转移催化法

这种方法是目前工业上合成邻硝基苯乙酸采用的方法。其具体过程为以邻硝基甲苯为原料，先经溴化得邻硝基溴苄，再与氰化钠反应得邻硝基苯乙腈，水解后即得邻硝基苯乙酸[1]。另外太原理工的一篇专利中对这种方法进行了改进[2]：以邻硝基苄氯和氰化钠为原料，在聚苯乙烯固载的季铵盐相转移催化剂下，一步生成邻硝基苯乙腈，然后加入NaOH水溶液使邻硝基苯乙腈水解生成邻硝基苯乙酸。其最高收率可以达到88%。

此后陈芬儿等[3]又提出了一种更加简单的相转移合成方法，其过程是：将41.2 g邻硝基甲苯、30 g氢氧化钠、0.5 g聚乙二醇-600、200 mL甲苯加热搅拌回流1 h，通入二氧化碳至不吸收二氧化碳停止加热。冷却至室温加入150 mL水，在60℃搅拌1 h后冷却到室温分出有机层。用浓盐酸调节pH值到1-2，析出固体。过滤干燥的白色粉末53.3 g。其收率达到98%。此外又介绍了两个实验分别是以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，用氢氧化钾替代氢氧化钠，聚乙二醇-400替换聚乙二醇-600和以二甲基亚砜为溶剂的实验二和用氢化锂替代氢氧化钠，聚乙二醇-1500替换聚乙二醇-600的实验三。经过研究发现这种方法存在如下问题：在实验一中，甲苯也发生了反应，生成大量黑色物质并且产率相当低远没有报道的98%。产物为胶状固体无法分离。实验二中，N,N-二甲基甲酰胺在碱性溶液中发生反应放出大量的氨气使得合成邻硝基苯乙酸的反应无法进行。实验三中，二甲基亚砜可以和水以任意比混溶，无法分出有机层。通过空白实验发现在长时间加热回流后二甲基亚砜也部分发生了反应，并放出刺激性气味的气体。直接酸化混合溶液后通过薄层液相色谱分析发现并没有产物生成，也有可能生成产物特别微量，通过这种方法无法分析出来。

相转移催化法总体来说反应过程比较温和，改进以后得率有所上升分离过程比较简单适合工业化生产要求。但是它存在如下缺点：1）氰化钠为剧毒品，应用不安全；2）反应步骤多收率低，虽然其改进后从邻硝基苄氯合成邻硝基苯乙酸收率最高可以达到88%，但是总体收率还是偏低，由此也带来了严重的三废问题；3）改进方法中使用的固载清洗处理过程复杂。4）相转移催化剂除去比较困难，很难达到高纯度要求，因此应用此法有一定局限性。另外陈芬儿等提出的合成方法有一定的参考价值，由于其工艺简单、造价较低、没有使用腐蚀性太强或危险的试剂，对设备要求不高并且生产过程比较环保，如果采用这种合成方法产率较高有很大的实用价值，比较适应工业化生产要求。

1.2 羧基化合成法

这种合成方法最早是G．P．Chiusoli等[4]提出在六甲基磷酰胺中，对硝甲苯在苯酚钠的存在下能和二氧化碳进行羧基化反应并生成相应的对硝基苯乙酸，收率可达到50%。1986年林富钦等[5，6]介绍了羰基化合成邻硝基苯乙酸的过程。其具体过程是将96 g苯酚钠溶解于40 g氢氧化钠水溶液中搅拌、加热蒸除水分然后干燥备用。然后将7．5 g上述制成的苯酚钠、2．2 g干燥的邻硝基甲苯溶于20 mL干燥的二甲基亚砜，通入二氧化碳在60℃回流4 h。然后将反应混合物冷却到室温倒入50 g冰、40 mL浓盐酸、60 mL乙醚的烧杯中分离出有机层，水层再用乙醚萃取五次。合并醚层用10%碳酸氢钠萃取五次，然后酸化碳酸氢钠层，再用乙醚萃取五次。合并醚层用水洗涤后蒸干。后用1:3的乙醇和水溶液重结晶就可以得到纯的邻硝基苯乙酸。

这种合成方法其苯酚钠用量太大，在此基础上又进行了一系列的研究[7～9]。如：采用苯并三唑、醇钠、无水碳酸盐等溶剂替代部分苯酚钠；利用四丁基溴化铵为催化剂等方法来减少苯酚钠的用量。

总体来说羧基化合成方法避免了使用剧毒性物质并且反应条件温和。但是这种合成方法也有如下四个缺点决定了其工业化生产难度很大。1）要求绝对无水的条件。这种合成方法要求在绝对无水条件下进行如果有水的话得率会非常低甚至没有产物，但是在反应中会生成水很难处理。在工业化生产上要达到绝对无水的条件非常困难。2）使用苯酚钠为催化剂。在反应中使用苯酚钠为催化剂，并且用量特别大，至少在物质的量比上是邻硝基甲苯的2倍以上才可以。苯酚钠又不稳定，通常是在5℃以下储存或者溶解在乙醇中储存。要在130℃的情况下真空干燥8 h，这样干燥完成后苯酚钠在真空度不高的情况下很容易失效。3）产品提纯难度大。在实验中会生成一种黑色杂质很难处理，在多次萃取后仍然无法分离。4）生产成本高且不安全。在萃取中使用了大量的乙醚致使生产成本提高，造成生产过程不安全。其使用的催化剂苯酚钠造价也比较高。

1.3 先缩合后氧化法

美国专利3814755中提到了合成邻硝基苯乙酸的方法[10]，其具体过程是将23 g金属钠分批加入300 mL无水乙醇溶液。每次1 g，反应放热等冷却到室温在搅拌的情况下滴加135 mL草酸二乙酯和118 mL邻硝基苯乙酸的混合溶液在1．5 h内滴加完后再回流1．5 h。当温度降到60℃时加入500 mL水，水蒸气蒸馏回收未反应的邻硝基甲苯。蒸馏后液体用5 g活性炭吸收残余的邻硝基甲苯后过滤。用氢氧化钠溶液把滤液的pH值调到8～9之间。然后升温到30～40℃之间，在搅拌的情况下逐渐加入6%的双氧水，同时不断的用氢氧化钠溶液进行测试，当反应液遇到氢氧化钠溶液不变成黑色的时候就停止加入双氧水。继续反应一段时间，然后停止加热。等反应液降低到室温的时候加入5 g活性吸附杂质后过滤。滤液用盐酸酸化，然后过滤出固体并且用100 mL水冲洗三次。然后用200 mL比600 mL乙醇水溶液重结晶可以得到81．3 g邻硝基苯乙酸，收率达45%。

由于其收率比较低随后又有一些改进这种方法的报道[11～13]。如：采用乙醇钾替代乙醇钠催化、采乙醚为溶剂、对合成的工艺进行优化、避免使用造价比较高的活性炭。

采用本合成方法避免使用苯酚钠、乙醚等储存保管困难的试剂，生产过程也比较绿色环保，但是这种合成方法也存在如下几个问题：1）收率低。采用本合成方法其收率最高不足60%。收率偏低造成其造价也就明显增加并且造成需要处理的有机物增加。2）使用了双氧水不安全的试剂。双氧水腐蚀性比较强对设备要求较高，并且安全性比较差。应用到工业化生产上有一定的困难。3）污染比较严重。由于采用了大量的有机物质使得后处理比较困难，并且造成严重的污染。

2 各种制备方法的改进方向

2.1 相转移催化法的改进方向

相转移催化法应考虑从以下方面来进行改进：1）改变其反应机理或找到替代品避免使用氰化钠。可以考虑生成苄基后利用苄基为羧基的保护基来直接合成邻硝基苯乙醛然后进一步氧化得到邻硝基苯乙酸。也可以考虑采用其它毒性不是很大的物质来替代氰化钠。2）优化分离条件。可以考虑使用适当的试剂在不破坏产物的情况下氧化相转移催化剂从而使得分离比较容易，因为如果有相转移催化剂存在使得产物分散在水相中很难分离。或者选择加入一定的盐来破坏相转移催化剂的乳化作用。

陈芬儿等[3]所提到的方法其能否制备邻硝基苯乙酸由于上述在实验中遇到的种种问题值得研究。如果应用这种方法可以制备邻硝基苯乙酸由于其工艺简单、反应条件比较温和、符合环保的要求，其必然有很大的应用价值。

这种制备方法建议从以下两方面来进行研究：1）选择比较合适的溶剂。首先所选择的溶剂必须不和参加反应的物质进行反应，并且要保证其在高温回馏时也不发生反应。其次溶剂的粘度和极性必须符合反应的要求。再次沸点必须达到反应的温度要求。2）寻找适当的分离方法。由于使用了相转移催化剂亦造成分离困难，因此也应该使用以上建议的方法来改进。

2.2 羧基化合成法的改进方向

羧基化合成方法如果要应用到生产上应做如下改进：1）找到苯酚钠的替代品。由于苯酚钠制备和储存特别是储存比较困难，因此有必要找到一种和苯酚钠有同样作用的试剂替代。可以尝试使用醇钠或其他试剂配合使用来活化邻硝基甲苯使其生成苄基以便进一步反应。2）改变反应条件，使得其对无水条件要求不高。可以尝试在反应时加入无水氯化钙之类的干燥试剂使其可以吸收反应生成的水分、选择不需要特别干燥的方法。从而降低前期的干燥要求并且放松严苛的反应要求使得其适应工业化生产要求。3）简化后处理。寻找一种比较简单的后处理方法来提纯，避免使用乙醚这种易燃易爆的试剂、加强提纯的效果。可以选择在盐酸酸化后蒸干溶剂，固体用水冲洗出去氯化钠，再次溶于碱性溶液过滤出去有机物，再次酸化过滤后得到较纯的邻硝基苯乙酸。

2.3 先缩合后氧化法的改进方向

先缩合后氧化法是目前比较适合工业化生产的方法。但是这种合成方法也应该有如下改进：1）避免使用双氧水。由于双氧水腐蚀性强、应用和储存不安全等特点，使得对生产设备和生产安全条件提出更高的要求。因此必须找到一种可以替代双氧水的试剂来进行氧化。建议可以使用双氧水和其他试剂配合使用来进行氧化或改变工艺条件来进行氧化。2）提高收率，如果收率低必然使得生产造价提高并对后处理造成麻烦。因此建议进一步优化工艺条件。对反应的每个阶段都进行检测使得反应尽可能的完全，从而提高收率降低污染和浪费。

3 结语

羧基化合成方法收率高、先缩合后氧化的方法其工艺简单易行、相转移催化兼有二者优缺点，目前这三种方法都还存在各自的缺陷。随着研究的深入和现代合成技术的发展相信可以找到一种把三者结合起来的简单易行、所用试剂安全方便、对环境危害小的新方法新工艺。这种合成方法必然既能适应工业化要求又符合现代化环保的要求。

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10.3969/j.issn.1008-1267.2010.01.003

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A

1008－1267（2010）01-0009－03

2009-10-09

上官春轩，男，硕士研究生，主要从事有机中间体合成及分离研究。