胃食管反流疾病与分泌性中耳炎

周长华 综述 高刚 孙建军 审校

胃食管反流疾病(gastroesophageal reflux disease，GERD)近十几年已引起多学科的广泛关注，本病定义为：胃、十二指肠内容物反流入食管产生的临床症状和/或由其产生的并发症。GERD同时可伴有食管以外的呼吸系统、口腔及某些耳鼻咽喉科所致的多种临床表现，如慢性咳嗽、哮喘、咽异物感、鼻窦炎、中耳炎等。研究表明，GERD的发病率呈上升趋势，亚洲发病率约为6%[1]，欧美的发病率为10%～20%[2]。GERD与耳鼻咽喉疾病的相关性及其临床表现的多样性，导致其易误诊误治，因此本文重点综述GERD与分泌性中耳炎的关系及其最新研究进展，以期加深对两者关系的认识。

1 GERD的发病机制

GERD的发病机制非常复杂，与其相关的学说如下：①一过性食管下括约肌松弛 (1ower esophageal sphincter，LES)，这一观点已被广泛接受，约50%～80%的 GERD反流症状与此有关。此外， LES静息压降低和对腹压增高的反应性收缩功能异常也是GERD 可能的发病因素；②食管酸性液体暴露和持续时间与 GERD关系密切，这是目前应用抑酸剂治疗该类疾病的重要依据。多项研究表明胃酸和胆汁共同参与了反流[3,4]；③食管黏膜屏障受损，食管体部蠕动减弱，致使食管对反流的清除能力减弱被认为是重要原因之一，这是增强胃动力、抗反流治疗的理论依据；④幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori，HP)感染是可能的因素，HP感染对GERD的影响是HP相关性胃炎及其对胃酸分泌影响的后果。Delaney等[5]发现Barrett'食管患者 HP感染的检出率很低，与对照组几乎无差别。此外，还有食管内膜高敏感、食管裂孔疝、遗传因素等学说。

2 GERD的临床诊断

除了典型的GERD主观描述(如烧心、胃酸反流等)之外，目前认为24 h食管pH值测定是诊断GERD的主要方法之一。Wo等[6]认为食管pH值测定需符合以下4项：①pH下降且最低值低于4的时程≥5秒；②pH值从基础值下降到最低值的时程<30秒；③咽喉部pH值下降伴有食管远端电极的pH<4；④食管近端电极pH最低值>远端电极的pH最低值。该检测的敏感性可达 70%，而特异性也在80%以上，联合食管胆汁监测可提高 GERD 的诊断率，是临床上最有诊断价值的方法之一。

质子泵抑制剂(PPI)诊断性治疗是应用较高剂量PPI在短时间内(7 d)对怀疑胃食管反流病的患者进行诊断性治疗。PPI试验为非侵入性检查，适用于任何人，并可在较短时间内作出诊断，且敏感性较高，与24 h食管pH值及胆汁监测结果相似，可达 80%左右[7]。

3 GERD与分泌性中耳炎

分泌性中耳炎 (otitis media with effusion，OME)是耳鼻咽喉科常见的疾病之一，尤其多发于儿童。其发病因素较多，如免疫系统发育不成熟、上呼吸道及上消化道生理解剖异常以及咽鼓管功能障碍(eustachian tube dysfunction，ETD)。ETD的儿童易反复发作，在引起ETD的各种原因中，胃食管反流 (GER)成为最近备受关注的热点之一。ETD可能归因于反流后酸性环境下的黏膜炎症、胆汁酸的毒性以及酸的渗透作用，尤其是胃蛋白酶的水解破坏，这一系列反应都受蛋白水解活性调节[8]。

Heavner等[9]模拟了胃液接触引起 ETD的实验，发现一次性向鼓室内灌注25 μl胃蛋白酶/盐酸，可引起咽鼓管被动开放压(passive opening pressure,POP)的升高。为进一步阐明GER和ETD的关系，作者观察了胃蛋白酶/盐酸反复接触对咽鼓管功能的影响，将22只SD大鼠随机分三组：I组 (n=6)为对照组，经鼓膜将磷酸缓冲盐溶液注入中耳腔；II组(n=8)和III组(n=8)为实验组，分别注入 0．5 mg/ml和2.0 mg/ml胃蛋白酶(溶于0.01 N盐酸)，每组注射量均为 35 μl。注射前先检测咽鼓管功能基线，然后分别将胃蛋白酶/盐酸或磷酸缓冲盐溶液注入中耳腔，每周注射一次，注射4次，分别于注射后1、2、3和 7天测量咽鼓管功能。结果表明，反复胃蛋白酶/盐酸处理可导致咽鼓管功能受损，POP明显升高，且与接触后的时间显著相关，第3天达峰值，第7天恢复。上述结果提示，中耳腔黏膜暴露于胃蛋白酶和盐酸中可引起大鼠ETD，该结果可为探讨ETD和OME的发病机制提供线索。

Lieu等[10]对36名中耳炎反复发作或慢性中耳炎伴积液的患儿进行研究，采集了其中22人的中耳积液标本(所有患儿均符合鼓室造口术的标准)，检测其中胃蛋白酶和胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)水平，同时患儿家长还完成了一份调查问卷，以评估孩子是否有GERD的症状，结果显示，用蛋白水解法测出73%、用酶联免疫吸附法(ELISA)法测出约77%的患儿积液中胃蛋白酶和PG阳性，但问卷调查结果显示患儿的GERD相关症状并不多于健康对照组。研究者并未指出积液中的胃蛋白酶和PG来源于胃液还是其它部位，因为这两种蛋白质还有可能来自血液或由中耳腔部位生成。Tasker等[11]运用酶联免疫吸附法检测了65例已行鼓室造口术的患儿中耳渗出液中的胃蛋白酶和PG水平，结果显示59例患儿中耳渗液有胃蛋白酶和PG存在，且胃蛋白酶的浓度高于血清中生理浓度1 000倍，说明中耳渗液不是来源于血清漏出液。由此推测反流的胃内容物可能进入鼻咽部和中耳，并指出 GERD可以引发慢性中耳炎，其渗出液是儿童听力减退的重要致病因素。因此，中耳胃蛋白酶的存在可作为GERD食管外的一种表现，将来可能用抗反流药来治疗中耳炎，从而可以帮助许多患儿避免接受鼓膜造口术和其它有创治疗。

Crapko等[12]用Western Blot法对20例已行鼓膜置管的分泌性中耳炎患儿的中耳渗液中胃蛋白酶含量进行分析，发现60%(12/20)的患耳中耳渗液胃蛋白酶阳性，含量为80～1 000 ng/ml，中耳积液的pH值为6.0～7.6，这也证明了中耳炎的发病因素及病理过程可能有胃食管反流的参与。

为了进一步证实胃酸反流参与了分泌性中耳炎的发病，Al-Saab等[13]先假设胃酸经鼻咽部和咽鼓管到达中耳腔，然后检测腺样体组织和中耳渗液中的PG含量来证实这个假设。作者选取25例患分泌性中耳炎同时适合行腺样体切除术的患儿作为病例组，选取29例无分泌性中耳炎但适合行腺样体切除术的患儿作为对照组，对病例组患儿进行腺样体切除术(同时取标本活检)和鼓膜置管术(同时收集中耳渗液)，对照组也在腺样体切除时留取标本。运用免疫组化法检测腺样体组织中的PG，运用酶联免疫吸附法检测中耳渗液中的PG。结果发现病例组腺样体组织中PG含量明显高于对照组，特别是在上皮组织(P<0.0001)和皮下组织(P<0.001)，病例组中84%的患儿中耳渗液中可检测到PG，浓度为血浆的1.86～12.5倍。作者由此得出结论：胃酸可能经鼻咽部和咽鼓管反流到达中耳腔从而在分泌性中耳炎的发病中扮演了重要的角色。Sone等[14]对60例不明原因的成年分泌性中耳炎患者进行了一份专门针对GERD的最新的问卷调查，同时检测中耳积液PG含量，结果，有明显GERD症状的患者中耳积液中PG浓度明显高于无GERD症状者，接受PPI治疗后，部分患者中耳积液中PG含量降低，同时这些患者GERD症状也减轻。

O'Reilly等[15]对患有中耳炎的儿童(n=509) 进行了流行病学调查，调查了年龄因素对中耳渗液中胃蛋白酶水平的影响，发现小于1岁尤其是6～8月龄儿童中耳积液中的胃蛋白酶水平明显高于大于1岁的儿童，而大于1岁的OM患儿各年龄段间无明显差别。同时还发现，20%(103/509)OM儿童中耳液能检出胃蛋白酶，平均浓度为202.4±329.1 ng/ml(12.5～2 303 ng/ml)，而正常对照组儿童中耳液胃蛋白酶检出率仅为1.4%(1/74)，平均浓度为66.7 ng/ml，这意味着胃蛋白酶很可能是分泌性中耳炎发病的独立危险因素。作者还研究了中耳炎不同类型[干耳(中耳炎患者中没有明显渗出的患者)、浆液性、粘液性、脓性]渗出液中的胃蛋白酶含量的差别，发现干耳患者(193/509)中耳液胃蛋白酶阳性率为13%，明显低于其他三组，脓性渗出液患儿(45/509) 中耳液胃蛋白酶阳性率为47%，明显高于其他三组，粘液性和浆液性渗出液患儿中耳液胃蛋白酶阳性率分别为20%和27%，差异无明显统计学意义。

4 针对GERD所致中耳炎的治疗

由于GERD与分泌性中耳炎发病机制的关系还有待进一步研究，所以目前治疗GERD所致分泌性中耳炎的方法也基本局限于消化科和耳鼻咽喉科的分别治疗。GERD引起分泌性中耳炎最重要的原因之一是ETD，治疗上则应从恢复咽鼓管功能上寻求突破。纤维鼻咽镜下咽鼓管内置管抽吸、扩张、注药法，能从咽鼓管咽口的自然渠道直接操作，避免了鼓膜损伤，可达到全部抽出鼓室内积液、解除鼓室粘连及扩张咽鼓管的目的。Poe等[16]对13例成人分泌性中耳炎患者进行激光咽鼓管成形术(laser eustachian tuboplasty，LETP)联合药物治疗，在慢速视频内窥镜下，用二极管或氩激光自后壁软骨内侧板边缘气化黏膜和黏膜下软组织，术后6月、1年、2年的有效率分别为36%(4/11)、40%(4/10)、38%(3/8)。作者认为LETP联合药物治疗可能对慢性持续性咽鼓管功能障碍的患者有效，但尚需进行大样本的对照实验来证实。

除了耳鼻咽喉科针对性的治疗外，临床上可以通过处理GERD来治疗胃酸反流导致的中耳炎，这有可能成为一项新的干预策略。其原理为：通过抑制胃酸的反流，控制胃蛋白酶逆行上移经鼻咽部和咽鼓管进入中耳腔，从而避免部分临床中耳炎的发生。

美国胃肠病学会于1995年发表了胃食管反流疾病(GERD)诊治指南，并于 1999年和2005年两次更新[17]。中华医学会消化病学分会胃肠动力学组于2007年在西安达成胃食管反流疾病治疗共识，对GERD的治疗目标是：缓解症状、治愈食管炎、提高生活质量、预防复发和并发症。GERD的治疗包括以下几个方面：改变生活方式，如低脂低糖饮食、戒烟酒等；抑制胃酸分泌，PPI治疗(常用奥美拉唑)；选择性使用促动力药物，如西沙比利；手术与内镜下治疗则应综合考虑、慎重决定[18]。但Spechler[19]发现胃底折叠术对抑酸治疗无效者的咽喉症状无确切作用。

GERD及其相关性中耳炎的治疗是一个值得重视的问题，既要考虑因果关系，也应分析主次顺序，在选择治疗药物、方法、时机和疗程等问题上仍需进一步探索。

5 参考文献

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