细胞色素P4501A1 Ile/Val位点基因多态性与食管癌关系的meta分析*

王彦平,代丽萍,吴晓冰,王凯娟,吕全军

1)河南农业职业学院食品科学系郑州 451450 2)郑州大学公共卫生学院流行病学教研室郑州 450001 3)郑州大学公共卫生学院营养与食品卫生学教研室郑州 450001

#通讯作者,男,1962年生,博士,教授,研究方向:营养相关疾病,E-mail:lqjnutr@zzu.edu.cn

细胞色素P4501A1(cytochrome P4501A 1, CYP1A 1)基因定位于15q22-q14,编码芳烃羟化酶(aryl hydrocarbon hydroxyla,AHH)。AHH是一种肝外酶,它催化多环芳烃类致癌剂如香烟中的苯并芘、黄曲霉毒素等环境致癌物的氧化,形成酚类和环氧化物。Ile/Val多态性则为CYP1A1第7外显子第4 889 bp的A被置换为G后导致所合成蛋白产物的第462位氨基酸的异亮氨酸转变为缬氨酸Val所致[1]。CYP1A1 Ile/Val基因多态性与多种肿瘤的发生有关。食管癌是世界第六大常见恶性肿瘤,在特殊地区的发病率呈上升趋势[2]。作者采用 meta分析的方法,对 1997至 2008年国内外已发表的 14篇关于CYP1A1 Ile/Val基因多态性与食管癌关系的病例对照研究文献进行综合定量分析,旨在评价2者之间的关系。

1 材料与方法

1.1 资料来源 以“细胞色素 P4501A1”、“食管癌”、“基因多态性”、“CYP1A 1”、“esophageal carcinoma”、“gene polymorphism”为检索词,检索中国期刊网全文数据库(CNKI)、中国学位论文全文数据库(万方)、PubMed及Elsevier等数据库,并辅以文献追溯和手工检索等方法,收集 1997年至 2008年公开发表的关于CYP1A1 Ile/Val基因多态性与食管癌危险性的文献资料。

1.2 文献入选标准和剔除标准 文献入选标准包括:①病例对照研究。②研究对象为食管癌病例。③文中报告数据完整,有病例组和对照组的观察人数、阳性率等指标。对重复报告、质量较差及报告信息太少等无法利用的文献给予剔除。

1.3 统计学处理

1.3.1 发表偏倚分析 应用Stata 8.0绘制“漏斗图”,并利用Egger's检验验证漏斗图的对称性。

1.3.2 异质性分析 应用Stata 8.0对种族(亚洲/其他)、对照来源(医院/社区)、样本量大小(100例为分界)、分子生物学技术[限制性片段长度多态性(RFLP)/其他]、对照是否匹配和Hardy-Weinberg平衡(HWE)(平衡与无法计算)等影响因素进行meta回归。

1.3.3 统计分析 对多个独立研究的OR值进行异质性检验,如果各研究的结果具有较好的同质性,采用固定效应模型(M-H法)进行加权合并;反之则应用随机效应模型(D-L法)。采用Review Manager软件(RevMan 4.2.8)进行合并分析,按组织学分型(鳞癌/腺癌)进行亚组分析,计算合并效应 OR值及其95%CI,并给出meta分析结果,检验水准α=0.05。

1.3.4 敏感性分析 选用不同效应模型并把按研究质量评价标准纳入的文献中质量相对较差的文献剔除后分别重新进行meta分析,考察结论有无变化,评价结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献基本情况 符合纳入标准的 14篇文献[3-16]中,累计食管癌病例 1 158例、对照 2 154例。各研究(除 3篇数据不完整无法计算)中各基因型分布在对照人群中均符合HWE,见表1。

2.2 发表偏倚 Egger's检验显示纳入的文献无发表偏倚(P=0.73),漏斗图见图1。

图1 漏斗图

2.3 异质性分析 结果未发现导致文献间异质性的来源。

表1 纳入meta分析文献的基本情况

2.4 M eta分析 异质性检验结果显示,14篇文献存在异质性(χ2=25.35,P=0.01),采用随机效应模型分析合并OR值为1.39(95%CI 1.07～1.80)。亚组分析结果显示,CYP1A1 Ile/Val位点突变基因型能增加食管鳞癌发生的危险性,OR值为 1.43 (95%CI 1.07～1.91),但与食管腺癌发生的关系无统计学意义,OR值为1.20(95%CI 0.62～2.30)。

2.5 敏感性分析 对应用固定效应模型、去除小样本资料[3,15]及去除质量较差(HWE较差)的资料[13]分别进行比较,结果见表 2。

表2 14个研究的敏感性分析结果

3 讨论

作者利用meta分析综合定量分析1997至2008年国内外14篇探讨CYP1A1与食管癌关系的病例对照研究资料,结果表明CYP1A1 Ile/Val基因多态性位点突变基因型与食管癌存在统计学关联,携带CYP1A 1突变基因型(Ile/Val+Val/Val)的个体患食管癌危险性是野生基因型Ile/Ile的1.39倍。Yang等[17]合并分析了 9篇病例对照研究认为携带(Ile/Val+Val/Val)基因型的个体患食管癌危险性是野生型Ile/Ile的1.44倍,该研究结果与其基本一致。亚组分析结果表明,携带CYP1A1(Ile/Val+ Val/Val)基因型的个体患食管鳞癌危险性是Ile/Ile的1.43倍,但与食管腺癌没有关联。

Meta分析属观察性研究,在整个文献搜索、选择、评价及分析的过程中每一步都有可能产生偏倚。可能异质性来源有地区差异、对照来源、样本量大小、组织学分型、分子生物学技术和文献发表年限等,虽然meta回归并没有显示有统计学差异,但这些因素都有可能对meta分析结果产生一定影响。所以该研究还存在一定的局限性,但该研究经 Egger's检验无发表偏倚、不同角度的敏感性分析结果稳定,可认为结果较准确有效,能够为进一步开展食管癌的遗传易感性研究提供重要的理论依据。

[1]Tan W,Song N,Wang GQ,et al.Impactof genetic polymorphisms in cytochrome p 450 2E1 and glutathione S-transferasesM 1,T1,and P1 on susceptibility to esophageal cancer among high-risk individuals in China[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2000,9(6):551

[2]Xing D,Tan W,Lin D.Genetic polymorphisms and susceptibility to esophageal cancer among Chinese population [J].Oncol Rep,2003,10(5):1 615

[3]Casson AG,Zheng Z,Chiasson D,et al.Associations between genetic polymorphisms of PhaseⅠandⅡmetabolizing enzymes,p 53 and susceptibility to esophageal adenocarcinoma[J].Cancer Detect Prev,2003(27):139

[4]Morita S,Yano M,Shiozaki H,et al.CYP1A1,CYP2E 1 and GSTM 1 polymorphisms are not associated with susceptibility to squamous-cell carcinoma of the esophagus[J]. Int JCancer,1997,71(2):192

[5]Wang LD,Zheng S,Liu B,et al.CYP1A 1,GSTs and mEH polymorphisms and suscep tibility to esophageal carcinoma:study of population from a high-incidence area in north China[J].World JGastroenterol,2003,9(7):1 394

[6]Wu MT,Lee JM,Wu DC,et al.Genetic polymorphisms of cytochrome P4501A 1 and oesophageal squamous-cell carcinoma in Taiwan[J].Br JCancer,2002,87(5):529

[7]Wideroff L,Vaughan TL,Farin FM,et al.GST,NAT1, CYP1A1 polymorphisms and risk of esophageal and gastric adenocarcinomas[J].Cancer Detect Prev,2007,31(3):233

[8]Abbas A,Delvinquiere K,Lechevrel M,et al.GSTM 1, GSTT1,GSTP1 and CYP1A 1 genetic polymorphisms and susceptibility to esophageal cancer in a French population: different pattern of squamous cell carcinoma and adenocarcinoma[J].World JGastroenterol,2004,10(23):3 389

[9]Wang AH,Sun CS,Li LS,et al.Genetic susceptibility and environmental factors of esophageal cancer in Xi'an [J].World JGastroenterol,2004,10(7):940

[10]杨靖,杨瑞森,李会庆,等.细胞色素P1A1氧化酶基因型与食管癌易感性的研究[J].中国肿瘤临床与康复, 2004,11(1):9

[11]韩艳波,冯向先,李佩珍,等.CYP1A1、GSTM 1基因多态性与食管癌遗传易感性[J].中国公共卫生,2005,21(1):3

[12]邵根泽,苏艳蓉,黄革,等.CYP1A 1、GSTM1基因多态性与食管癌遗传易感性的关系[J].中华流行病学杂志, 2000,21(6):420

[13]张宏艳,闫明晓,孙长生,等.西安地区食管癌的遗传流行病学[J].第四军医大学学报,1999,20(10):841

[14]Hori H,Kawano T,Endo M,et al.Genetic polymorphisms of tobacco-and alcohol-related metabolizing enzymes and human esophagealsquamous cell carcinoma susceptibility[J].JClin Gastroenterol,1997,25(4):568

[15]van Lieshout EM,Roelofs HM,Dekker S,etal.Polymorphic expression of the glutathione S-transferase P1 gene and its susceptibility to Barrett's esophagus and esophageal carcinoma[J].Cancer Res,1999,59(3):586

[16]Nimura Y,Yokoyama S,FujimoriM,etal.Genotyping of the CYP1A 1 and GSTM 1 genes in esophageal carcinoma patients with special reference to smoking[J].Cancer, 1997,80(5):852

[17]Yang CX,Matsuo K,Wang ZM,et al.PhaseⅠ/Ⅱenzyme gene polymorphisms and esophageal cancer risk:a meta-analysis of the literature[J].World JGastroenterol, 2005,11(17):2 531